中医药在骨重建中的作用研究进展*

孙士祥，冯其金，赵玲娟，陈文辉，冯巩

1 天津中医药大学 天津 300100

2 天津中医药大学第二附属医院 天津 300100

骨重建也就是骨的重修，以新骨替代旧骨，旧去新生的过程。是骨随着生物学环境的变化而改变本身的形态和密度的行为[1]。原理与达尔文的“进化论”相符合，用进废退，因适应环境而做出改变，比如宇航员在长年累月的宇宙太空失重状态下造成的骨质疏松。骨重建的过程和一对相反相成的细胞是分不开关系的，那就是成骨细胞和破骨细胞，破骨细胞负责“拆卸旧骨”，而成骨细胞则担任着“重建新骨”的工作，骨基质的合成、分泌和矿化依赖OB的引导作用，骨基质的降解、吸收则要靠OC在发挥主导作用[2]。在健康的人体骨骼结构中，二者始终保持着良性的动态平衡关系。而随着年龄的增长，成骨细胞活性下降，破骨细胞活性相对上升，动态平衡状态被打破，骨代谢状态降低[3]，骨吸收逐渐超过骨生成，正常骨量难以维持，造成骨量流失，对人体健康产生一系列不良影响，引发相关疾病。为了了解骨重建的微观机制，以及从中医学角度，观察研究中医药对骨重建进程的影响，本文对中医理论与骨重建的内在联系、中药与中药方剂对骨重建的影响分析总结、归纳整理，以期能对骨重建过程中的影响因素与疾病临床诊疗提供新的思路与参考。

骨重建与中医理论的关系

1 骨重建与阴阳属性

中医学中将人体中的物质和功能划分为阴阳两种属性，其中拥有温煦、推动、兴奋等作用的为阳，与之相对，有凝聚、滋润、抑制等作用的为阴。袁丽丽等[4]的研究提出，在骨重建的动态过程中，将成骨细胞视为阴，破骨细胞视为阳。二者在功能作用上相反相成，共同维持骨量平衡，达到“消长平衡”的效果。

2 骨重建与阴阳平衡

二者功能上相对应，成骨细胞主导骨生成属阴主静，破骨细胞主导骨吸收属阳主动。“动静结合”在归属于中医学“阴阳学说”的范畴[5]。在骨代谢的过程中，成骨细胞负责应力感受与效果表达，可接受外界应力刺激，合适的刺激可提高成骨细胞活性，促进其增殖与分化。赵文滔等[6]研究提出，应力刺激作用于成骨细胞所发生效应的表现和中医学的“动静结合”理论契合。“动”在于活动，“静”在于固定，在临床治疗中，动静结合的方式有利于合适的应力作用于骨折断端，促进骨折愈合。

中药提取物对骨重建的影响

1 淫羊藿

姜文涛等[7]认为淫羊藿苷能通过上调成骨细胞BMP-2蛋白的表达，激活BMP-2/Smads信号通路[8]，增强成骨细胞活性，促进成骨细胞增殖、分化及矿化，但浓度必须控制在合理范围。李刚等[9]的网络药理学研究表明，淫羊藿苷能通过影响骨代谢信号通路直接和间接多方面调节骨代谢，增强成骨细胞活性，刺激其增殖分化，降低破骨细胞活性，抑制其增殖分化。姜涛等[10]发现淫羊藿苷能通过自噬促进成骨细胞分化。唐秀凤等[11]将淫羊藿与女贞子配伍干预骨质疏松大鼠发现，该配伍能促进骨形成，降低骨吸收，对骨重建起到平衡作用。李永贤等[12]的研究发现，高剂量的淫羊藿苷干预骨质疏松骨折大鼠可以使骨小梁的数量与体积增加，骨密度提升，表明淫羊藿苷能够抑制骨吸收，促进骨折愈合。

2 补骨脂

章文娟等[13]研究认为补骨脂素能抑制破骨细胞形成、分化和溶骨活性。陈露华等[14]研究发现补骨脂素能提高骨钙素和P1NP两个骨转换标志物的水平，提高骨密度。刘小钰等[15]认为其机制是由于补骨脂活性成分可刺激成骨相关因子的表达，以促进成骨分化，或者上调 OPG 的表达，以降低破骨细胞的活性，抑制其增殖分化。王绪平等[16]的试验证实补骨脂二氢黄酮能提升高糖诱导成骨细胞的活性，促进其增殖。李啸群等[17]通过体内外实验研究首次报道补骨脂异黄酮能通过抑制NF-κB信号通路以影响调控破骨细胞分化。叶志伟等[18]研究认为补骨脂素可以在不影响细胞正常生长的情况下，通过激活BMP信号有效促进成骨细胞分化。此外，邹泽良等[19]还发现，杜仲和补骨脂皆能对成骨细胞的增殖分化起推动作用，若两种药物结合应用还能产生协同效果。

3 骨碎补

黄敏玲等[20]的研究通过影响资料和免疫资料证明Notch通路被抑制时，血管和骨的生成也受到消极影响，并且骨碎补总黄酮能有效激活该通路。Cui Jing等[21]通过试验发现Notch通路可以促进间充质干细胞成骨分化。郭松[22]发现骨碎补总黄酮在胫骨牵张成骨的总过程中均能有效促进骨生成。张峻玮等[23]认为骨碎补抑制破骨细胞的机制是通过调节骨髓间充质干细胞OPG、RANKL的表达，激活OPG/RANKL/RANK信号通路来完成的。许金松等[24]认为骨碎补能抑制破骨细胞的分化，其机制是通过活化T细胞核因子1信号通路完成，骨碎补含药血清浓度对该抑制作用有十分密切的影响。此外，尹文哲等[25]实验发现在失重条件下，能够对抗重力改变对成骨细胞增殖的消极影响，依旧能够促进成骨细胞增殖。孟春力等[26]认为骨碎补提取物能够对成骨细胞增殖与活性起积极作用，并且能加速细胞周期。

4 葛根

方志辉等[27]通过研究大鼠成骨细胞发现，葛根素能增强骨质疏松大鼠成骨细胞活性，促进其增殖、分化和矿化。于冬冬等[28]发现葛根素能抑制破骨细胞的分化成熟，机制是通过NF-кB信号通路完成。马旭辉等[29]发现葛根素可抑制下颌骨骨髓源巨噬细胞破骨分化及相关基因表达。路立花等[30]认为葛根素能通过上调BMP-2表达推动成骨细胞增殖分化，对生物矿化的积极推动作用则是通过活化碱性磷酸酶活性完成，但是该增值和矿化作用具有双向作用，当葛根素浓度高时，反而会抑制成骨细胞增殖。罗智等[31]发现葛根素不但能够促进成骨细胞的增殖，还能加速活化Wnt/β-catenin通路的进程，并由通过该通路促进成骨细胞增殖。于冬冬等[32]发现葛根素能通过p38MAPK通路抑制成骨细胞凋亡。

5 蛇床子

郑苏阳等[33]研究察蛇床子素/壳聚糖衍生物胶束能促进成骨细胞分化，且效果较蛇床子素更优。王礼宁等[34]的研究认为蛇床子素抑制破骨细胞的分化的机制是通过抑制NF-κB信号通路的表达，间接下调相关转录因子表达完成的。

6 女贞子

雷丽娟等[35]认为女贞子提取物可提升成骨细胞中的碱性磷酸酶活性，抑制破骨细胞分化，影响调控成骨细胞的增殖过程及破骨细胞的骨吸收过程，中、低剂量可增强成骨细胞活性，推动增殖进程，若剂量过高则会抑制成骨细胞活性及增殖。战美等认为[36]其能促进BMSCs向成骨细胞分化的机制是通过诱导Wnt通路的激活实现的。

7 杜仲

胡倩影等[37]的实验表明杜仲含有的松脂素二葡萄糖苷及其苷元松脂素均可提升成骨细胞活性，促进增殖与分化。邹泽良等[38]实验发现杜仲与补骨脂均能增强成骨细胞活性，促进成骨细胞的增殖，且两药配合使用有协同效果。此外，还有其他诸多重要提取物对骨重建的研究。郭东贵等[39]认为桑白皮提取物能够抑制破骨细胞的形成，加快成骨细胞增殖，能帮助破骨细胞和成骨细胞维持平衡，在这个过程中，桑白皮中含的黄酮类化合物起重要作用。魏永忠等[40]认为薏苡仁油能抑制破骨细胞活性。黄佳纯等[41]认为山茱萸新苷Ⅰ可以促进成骨细胞的增殖分化。柳嘉伟等[42]发现人参皂苷Rg2可通过激活破骨细胞自噬调节抑制破骨细胞活性。冯薇等[43]发现淡豆豉中的异黄酮类化合物浓度在合适的范围内能促成骨细胞增殖，一旦超过合适浓度会产生细胞毒性。张爽等[44]实验发现，连翘酯苷A在一定浓度范围内时，其浓度与小鼠胚胎成骨细胞的增殖呈正相关，促进小鼠胚胎成骨细胞株增殖，但超出固定范围，该作用便不再随浓度增长而提升。

中药方剂对骨重建的影响

周亚娜等[45]基于“从痰论治骨质疏松”，研究补肾化痰方治疗骨质疏松大鼠的效果发现，该方能够调控 OPG/RANKL/RANK 和 BMP2/Smad RUNX2信 号通路，对维持骨量平衡有重要作用。于冬冬等[46]认为鹿角胶丸能加快破骨细胞凋亡速度，其机制是通过PI3K/AKT通路完成的。唐彬彬等[47]实验发现强骨饮含药血清可明显降低破骨细胞活性，减缓破骨细胞外泌体对成骨细胞的抑制效果。杨依然等[48]认为强骨饮能提高成骨细胞的活性，增强成骨细胞分化和矿化作用。高宗强等[49]发现续骨补肾方可增强成骨细胞活性，促进其增殖，且低剂量可达到最优效果。殷玉琨等[50]研究发现益肾骨康方能促进小鼠骨髓间质干细胞成骨分化与矿化，能促进小鼠的骨生成。章建华等[51]的研究发现骨质疏松症的肾阳虚证型下右归丸含药血清促进成骨细胞增殖，同时与右归丸的功效主治契合。李强等[52]研究发现骨康方含药血清能增强成骨细胞活性，促进成骨细胞的增殖分化，且促进作用与提取液的浓度呈正相关。张佩等[53]认为新伤续断汤能促进大鼠成骨细胞活性，其中所含药骨碎补起着重要的作用。刘振涛等[54]的研究认为二至丸能促进成骨细胞增殖分化，并且对骨质疏松的预防和治疗有积极作用。鲍荣华等[55]的研究认为，补肾健脾中药复方能下调Bcl-2家族蛋白，能对成骨细胞的凋亡进行抑制，减少骨量流失，维持骨平衡，有利于骨代谢健康进行。孙贵才等[56]的研究以不同浓度的骨乐冲剂含药血清培养大鼠成骨细胞，发现中、高浓度骨乐冲剂的血清能明显推动成骨细胞的增殖进程，增强碱性磷酸酶活性。

结语与展望

肾为人体先天之根本，藏精气于内，主骨生髓，对骨骼、骨髓的生长发育起至关重要的作用，肾中精气充盈，骨髓得以生化不息，骨骼得以滋养，才能筋强骨健有力。此外还对脑髓和脊髓的生长发育有积极的作用。目前以中医学角度探究骨重建的研究中，主要从中医阴阳理论、中药提取物以及中药复方出发，其中又以中药提取物为主。但是无论从中医理论、中药提取物还是中药复方，大部分都围绕“肾主骨”展开。姜朝阳等[57]研究发现补肾中药和方剂的有效成分均能通过调控基因和细胞分子表达来促进骨重建进程，改善骨骼微环境，且都和Wnt介导的信号通路有重要关系。骨重建的相关治疗来讲，治疗原则以补肾强骨为要。古今皆是由肾入手，但同样是补肾强骨，却又有所不同，随着科学技术的发展和细胞学的进步，我们可以通过微观表现，进一步剖析骨重建的发生机制，以及相关疾病治疗方法的疗效，将治疗结果精确量化，指标确切有所参考。成骨细胞和破骨细胞相反相成，协力共进在骨骼的发育和成长过程中提供无限动力。这为微观中医理论的发展提供了新的思路和方向，将中医阴阳理论融入到现代细胞生物学体系中。根据目前研究可以发现，中医药对于骨重建有显著的影响。随着基因学的发展和提取技术的进步，期待以中医学角度解读，应对骨重建相关疾病有更长足的进步。