急性失代偿肝硬化患者全身炎症反应的研究进展

全 卉， 江宇泳， 侯艺鑫， 姜婷婷， 王融冰

1 首都医科大学附属北京地坛医院 中西医结合中心， 北京 100011； 2 北京中医药大学 研究生院，北京 100011

全身炎症反应是机体对有害刺激源的过度防御反应，能够引发炎性因子的大量释放从而造成细胞和组织的损伤[1]，急性失代偿(acute decompensated, AD)肝硬化以腹水、肝性脑病、消化道出血、细菌感染或其任何组合为特征，这些并发症的第一次出现代表着肝硬化从代偿期进展为失代偿期[2]。急性失代偿肝硬化发病过程较为复杂，不同的临床病程特点及预后不同，许多肝内及肝外因素都可影响其病程进展，而全身炎症反应在肝硬化进程中起重要作用[3-4]。本文拟探讨全身炎症反应在AD肝硬化中的作用，为更合理的选择治疗策略提供参考。

1 AD肝硬化与全身炎症反应

AD肝硬化的出现代表着患者生活质量、住院概率和死亡风险的转折点，它既可由代偿期肝硬化发展而来，也可以发生在没有肝硬化基础的患者，常与导致肝功能迅速恶化的病理生理事件有关[5-6]，根据AD肝硬化患者失代偿事件发生的数量和类型不同，患者的预后也随之改变[7-9]。有研究[5]根据患者病情进展情况，将AD肝硬化分为4个类型：(1)符合慢加急性肝衰竭 (ACLF)的患者，称为AD-ACLF；(2)ACLF前期(pre-ACLF)：诊断AD肝硬化时尚不符合ACLF标准，在随后的90 d内进展为ACLF的患者；(3)不稳定失代偿性肝硬化(unstable decompensated cirrhosis, UDC)：诊断AD肝硬化之后的90 d内至少再住院1次，但没有ACLF发生；(4)稳定失代偿性肝硬化(stable decompensated cirrhosis, SDC)：诊断AD肝硬化之后的90 d内无ACLF发展或再入院。其中后3个未发生ACLF的阶段被定义为AD-no ACLF。全身炎症反应贯穿了AD肝硬化病情进展的4个阶段，也在AD肝硬化的进展中发挥显著作用[5]，有文献[4,10]表明全身炎症是诱导AD肝硬化并发症进展的主要免疫功能障碍机制。肝脏的受损导致肝脏清除病原体效率降低，引起外源性病原相关分子模式如细菌及其代谢产物的积累并进入内环境，同时病原相关分子模式可识别在先天免疫细胞上表达的模式识别受体并触发免疫细胞的转录反应，引起包括许多促炎和抗炎细胞因子如IL-6、TNFα的广泛合成，最后激活适应性免疫反应[11]，这些免疫反应进一步诱使巨噬细胞吞噬活性增强、血管内皮损伤、肝脏急性期蛋白合成，以及白细胞在炎症部位的聚集[3]。同时内源性危险信号如来自受损肝脏的损伤相关分子模式和微生物代谢产物激活先天免疫系统的受体，这些受体的激活导致细胞因子和趋化因子的释放[12]。全身性炎症即是这种免疫刺激的结果，外源性和内源性信号共同诱导炎性因子的释放，从而加速失代偿和器官衰竭的发展[2]。

2 影响全身炎症发生发展的病理因素

全身炎症的产生与细菌和细菌产物的增长易位及肠道通透性的增加有关。细菌繁殖速度增快，同时其代谢产物从肠腔持续转移到全身循环(肠道细菌易位)的过程是失代偿期肝硬化发生的初始病理事件之一[13]，并普遍被认为与全身炎症的产生有紧密关联[14]。在2003年，有研究[15]已经发现肝硬化伴腹水患者的肠道中长期存在细菌过度生长和易位，这一现象导致肝脏中出现炎症病理表现，如单核细胞和淋巴细胞的活化、促炎细胞因子水平的增加以及一氧化氮合成加快，并诱使肝硬化病情的加重。肝硬化患者肠道微生物的数量和种类的变化与疾病感染和全身炎症的程度密切相关[16]，肠道细菌过度增长的肝硬化患者血浆中内毒素水平、IL-6和TNFα水平显著高于没有肠道细菌过度增长的患者[17]，之后的研究[18]提示这种肠道细菌过度增长不仅只在pre-ACLF及ACLF中存在，同样也是导致UDC、SDC病程进展的因素。肠系膜淋巴结是全身炎症的起始部位，肠道细菌易位能够激活肠系膜淋巴结中的免疫效应细胞并将其释放入血液，而免疫细胞能够促使血液中的辅助T淋巴细胞和单核细胞活化并释放炎性因子如TNFα 和IFNγ，导致全身炎症[19]。类似的情况出现在胰腺炎急性期，由于肠道微生物群的紊乱，激活了核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白3炎症小体并刺激肠道炎症的产生，肠道炎症导致肠道上皮屏障受损并加速肠道细菌向靶点器官转移，诱使或加重全身炎症反应[20]。另外，有文献[21]提示肝脏巨噬细胞活化标志物的增多导致适应性免疫活动变得频繁，引起炎性因子被加速释放入内环境并诱使全身炎症反应被激活，同时这一反应与肠道通透性的增加及疾病的严重程度之间呈正反馈相关，表明肠道屏障的破坏与巨噬细胞的激活及全身炎症之间存在重要关联。Leclercq等[22-23]通过对酒精性AD肝硬化的研究发现随着肠道通透性及细菌产物脂多糖的含量升高，可激活多种炎症通路并引起炎性因子如IL-1β、IL-18的mRNA的转录活动和浓度增多，并可在戒酒后恢复正常水平。

3 AD肝硬化中全身炎症反应的发生发展

3.1 AD肝硬化不同阶段的全身炎症 全身炎症的程度随着AD肝硬化等级的增加而逐渐上升。据文献[12]报道在无器官衰竭的AD肝硬化患者中存在低级别全身性炎症表型，而以严重全身炎症和免疫缺陷为特征的ACLF患者的全身炎症级别更高，疾病全身炎症的程度随着病程发展可能是可逆的。在pre-ACLF、UDC、SDC这3个阶段中，全身炎症通常表现为中性粒细胞吞噬功能障碍加重，并以高静息氧化爆发和吞噬能力降低为表现[24]。但在AD肝硬化终末期如ACLF中，可表现为由于循环的先天免疫细胞被病原体释放的损伤分子模式持续消耗，使单核细胞的免疫功能受到抑制，并因此导致其吞噬和氧化爆发能力受损，以及对病原体的防御反应减弱，进而使机体对细菌的易感性增强，受感染的风险增加[25]。在未发生ACLF的AD肝硬化患者中，UDC期患者与SDC期患者相比，促炎细胞因子的活动通常更活跃，如血清C-反应蛋白及单核细胞趋化蛋白1的升高[26-27]，而pre-ACLF阶段的AD肝硬化表现出了进一步升级的全身炎症反应，此阶段人群血清中炎性标志物的种类明显增多，如IL-6、IL抗体1以及氧化应激标志物非巯基白蛋白形式2等全身炎症标志物水平显著增加[28]。而相对于AD-no ACLF的3个阶段，AD-ACLF表现出了更强烈的全身炎症程度，Fernández等[29]提出，细菌感染在被首次诊断为ACLF的患者中占37%，而这一比例在AD肝硬化中为25%，并且这种感染与ACLF患者的90 d病死率显著相关；另外ACLF患者的血清白细胞数与C-反应蛋白浓度都远高于其他3个阶段的AD肝硬化患者。

另一方面，发生肾功能障碍的ACLF患者血液中IL-6、IL-8、非巯基白蛋白形式2等炎性标志物表现活跃，因此有假说认为，AD-no ACLF向ACLF阶段进展的机制，并不是单纯的循环系统血流动力学紊乱所引起的，而是由于疾病进程中产生的大量促炎因子以及活性氧、一氧化氮等物质启动了全身炎症反应而诱发的器官功能障碍及全身循环功能的恶化[10,30]。在这一假说的基础上，有研究[31]认为可能是由于全身炎症反应需要消耗较多能量，促使葡萄糖通过糖酵解的方式被重新分配给先天免疫细胞以支持其免疫和防御功能，从而抑制了外周器官线粒体的氧化磷酸化活动，并导致线粒体活性降低而缺乏对能量物质的分解，使外周器官所获得的能量减少。同时一项对ACLF患者的代谢组学研究[32]发现，全身炎症通过诱使参与线粒体β-氧化活动的靶基因下调来抑制外周器官线粒体的β-氧化机制，使脂肪酸通过β-氧化代谢供应外周器官活动的能量降低，这种线粒体能量获取的减少和功能失调共同导致了器官损伤。另外，Zhang等[33]报道由于AD肝硬化患者疾病严重等级的上升，外周血中淋巴和单核细胞的线粒体供能出现障碍，进而诱发线粒体超微结构的异常，这种线粒体的形态失调能够促使免疫细胞活化并引发过度的炎症反应，从而进一步刺激全身炎症的产生。这表明了AD肝硬化的阶段变化，尤其是在AD-no ACLF加重为AD-ACLF的进程中，与线粒体障碍诱发的全身炎症有密切关系，可将其作为新靶点辅助于对全身炎症的调控治疗之中。

3.2 AD肝硬化并发症中全身炎症的作用

AD肝硬化以急性进展的失代偿并发症如腹水、上消化道出血、细菌感染、肝性脑病为疾病特点，而在AD并发症的发展过程中经常能发现全身炎症的参与[4,11]。

3.2.1 腹水、消化道出血 全身炎症中发生的细菌易位和炎性因子如TNFα的释放促进了一氧化氮合酶的活化，引起血管内皮细胞产生的一氧化氮增多，进而导致内脏小动脉血管舒张及肝脏门静脉流入量增加，并出现门静脉高压及相关的腹水、上消化道出血等并发症[33-35]。这种进行性内脏血管舒张导致动脉有效血容量减少，同时激活了神经体液血管收缩系统，导致钠水潴留并使血浆容量增加，高动力的血液循环过程诱使左心室的收缩功能降低及肾脏血管系统的灌注不足，最终形成肝肾综合征和顽固性腹水[36-37]。Costa等[38]面向失代偿期肝病的临床试验提示，随着患者发展到失代偿状态，全身炎症反应的生物标志物IL-6水平也同步上升，说明门静脉高压与全身炎症具有相互促进的正反馈作用，进一步导致腹水和消化道出血程度的加重。

3.2.2 肝性脑病 在脓毒症等严重的全身炎症状态中，由于炎性因子的反复刺激，中枢神经系统血脑屏障的免疫稳态失衡，炎症信号和介质可通过神经和体液途径到达大脑不同区域，引发反复的炎症反应，这种失控的炎性风暴诱使脑内的微循环发生障碍与血管灌注不足，导致中枢神经系统认知功能出现障碍，诱发肝性脑病[39-40]，这说明肝脏的氨代谢与全身炎症之间具有协同关系，从而共同影响疾病的发展。

3.2.3 细菌感染 有研究[41]提示，在AD肝硬化患者中观察到腹部黏膜相关恒定T淋巴细胞响应炎症信号的频率升高，该细胞能够在感染部位促使趋化因子受体如趋化因子受体5和趋化因子受体3的表达，导致全身炎症程度的增加及腹腔细菌感染加重，诱发细菌性腹膜炎的发生。

4 结论

AD肝硬化是一种急性发展的疾病状态，在出现失代偿状态的过程中，发生了肠道菌群紊乱和通透性增加，导致细菌感染增加，以及随后的免疫细胞激活和炎性因子释放诱导的全身炎症。在不同阶段的AD肝硬化中，全身炎症表现出逐步进展的特征，也伴随着外周器官能量的重新分配及免疫功能的障碍，从而引起器官功能损伤。AD肝硬化的并发症也与全身炎症的产生密切相关，对于AD-no ACLF的患者，往往针对其感染的部位和靶点，采用个性化治疗，而对于AD-ACLF的患者，其全身炎症程度更严重，影响病情进展的炎性因子种类也更复杂，选择治疗策略也应更加全面考虑。有待更多研究将全身炎症作为治疗靶点应用于AD肝硬化相关并发症的治疗策略，改善患者预后。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：全卉负责查找文献，撰写论文；侯艺鑫、姜婷婷负责查找文献，资料分析；江宇泳负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿；王融冰负责论文指导。