胆总管取石术后结石复发危险因素的研究进展

李积强， 张桂信,2

1 大连医科大学 中西医结合学院， 辽宁 大连 116000； 2 大连医科大学附属第一医院 普外三科， 辽宁 大连 116011

胆石症是消化系统的常见病及多发病，主要包括胆囊结石和胆总管结石。胆囊结石在成年人中的发病率为6%～10%，其中5%～15%的患者同时患有胆总管结石，胆总管结石可引起急性胆管炎、胆源性胰腺炎等一系列严重的并发症[1]。目前，对于胆总管结石的治疗主要包括腹腔镜联合胆道镜取石术(LCBDE)和内镜逆行性胰胆管造影(ERCP)取石术两种治疗策略，其取石的成功率均可达到95%以上[2]。然而无论选择哪种方式，术后均存在一定的复发率，调查显示胆总管取石术后结石复发率为4%～25%[3]。胆总管结石的复发严重影响患者生活并且加重了患者的经济负担，因此预防结石的复发就显得尤为重要。只有了解结石复发的危险因素及相关机制才能采取有效的预防措施。然而目前对胆总管取石术后结石复发影响因素及其机制总结的文章较少。笔者则通过研究近期发表的临床相关文章，对胆总管取石术后结石复发的影响因素及机制进行概述，为今后结石复发的预防及治疗提供参考。

1 先天解剖学因素

1.1 胆总管成角 胆总管成角通常指壶腹到近端胆总管与肝门到远端胆总管两条平行线之间的夹角。王雷鸣等[4]研究发现胆总管成角≤120°是胆管取石术后结石复发的独立危险因素。一项纳入8项相关临床研究的Meta分析[5]结果显示胆总管成角≤145°的患者胆总管取石术后结石复发趋势明显增加(OR=2.6)。胆总管成角使胆汁在胆管中的流动速度减慢从而造成胆汁在胆管中淤积，淤积胆汁中的胆固醇过饱和及沉积造成结石的形成和复发[6]。此外调查[7]发现胆总管成角还是胆总管取石术后胆管炎复发的独立危险因素，而胆管炎本身也是造成胆总管结石复发的重要影响因素，但对于其诱发胆管炎的机制目前尚不明确。

1.2 胆囊管低位汇入 胆囊管低位汇入是胆囊管变异中数量最多的变异之一，其约占胆道变异中的20%。通常情况下胆囊管汇入到肝门与壶腹之间上1/3的胆总管，而当胆囊管在两者之间下1/3及以下的胆总管汇入则称为胆囊管低位汇入[8]。研究[9]发现胆囊管低位汇入的患者胆总管取石术后结石复发率是胆囊管中高位汇入的患者的2.89倍。胆囊管的低位汇入可能会扰乱正常胆道生理功能，除此之外低位的胆囊管通常覆盖于远端的胆总管，因此在ERCP取石过程中导丝容易误入胆囊管中造成损伤，进一步促使结石的形成[10]。此外胆囊低位汇入还可增加十二指肠胆汁返流的发生率，从而引起胆道感染及胆汁淤积促使结石的复发。

1.3 壶腹周围憩室 壶腹周围憩室是由壶腹周围十二指肠或胆总管黏膜向外凸起形成的一种解剖学变异。鲁志华等[11]对胆囊切术合并胆总管取石后结石复发的患者研究发现，壶腹周围憩室是胆总管结石复发重要的影响因素之一，其相关系数为18.74。壶腹周围憩室可造成Oddi括约肌结构异常，从而引起括约肌功能障碍及胆汁排泄受阻，较大的憩室还可直接压迫胆总管，造成胆汁在胆管中淤积，引起结石的复发[12]。此外，研究[13]发现患有壶腹周围憩室的患者胆汁细菌培养阳性率明显高于不伴有壶腹周围憩室的患者。憩室形成的盲袋结构极易导致细菌的潴留及繁殖，进一步可导致壶腹周围炎症从而影响结石的形成及复发。此外，顺磁性氧化铁纳米颗粒的磁共振胰胆管成像对壶腹周围憩室和胆总管结石复发的研究[14]发现，壶腹周围憩室可引起外周动脉粥样硬化，从而加重胆总管高压、感染等并发症，这可能也是胆总管结石复发的重要原因。而憩室的部位及大小也是影响结石复发的因素，调查[15]显示乳头位于憩室内(Ⅰ型)的患者结石复发率高于乳头位于憩室外部及边缘(型)的患者，而乳头直径≥15 mm患者结石复发率也较<15 mm患者略高。

2 结石相关因素

2.1 胆总管结石大小及数量 胆总管结石的数量是目前较为公认的影响胆总管取石术后结石复发的影响因素之一。对胆管取石术后结石复发的患者调查后发现，胆总管结石数量≥2枚是术后胆总管结石复发重要的影响因素，其相关系数为3.23[16]。胆总管结石数量多的患者通常伴有一定的胆汁代谢异常，虽然去除了结石但其本身具有成石倾向，当胆管中的胆汁再次淤积，其中的成核因子达到一定数量便会形成新的结石[17-18]。此外，研究发现胆总管结石的大小也是胆总管结石复发的危险因素，Park等[19]对腹腔镜联合胆道镜取石术后结石复发的患者调查后发现胆总管结石最大直径>9 mm的患者术后结石复发率是≤9 mm患者的4.67倍。当结石较大及数量较多时手术取石的时间会延长，从而使胆总管管壁的损伤以及胆总管发生炎症的风险增加进而影响结石的复发[20]。因此对于这类患者，术后应当定期复诊及随访或者服用熊去氧胆酸等药物预防结石复发。

2.2 胆总管结石的种类 胆总管结石根据其发病类型主要分为起源于胆总管的原发性胆总管结石和由胆囊结石移行于胆总管的继发性胆总管结石，原发性的胆总管结石主要由胆色素结石组成，而继发性胆总管结石则通常为胆固醇结石。调查[21]发现在胆管取石术后胆总管结石复发的患者中胆色素及以胆色素为主要成分的混合性结石患者明显多于胆固醇结石患者。以胆色素为主要成分的原发性胆总管结石的患者肝脏中胆固醇合成相关的限速酶羟基辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)明显增加，而胆固醇降解为胆汁酸的限速酶7a水平下降，从而导致结石形成及复发的概率显著增加[22]。此外，结石复发患者通常伴有一定的脂质代谢紊乱及胆色素水平升高，胆色素则可以和碳酸钙表面的钙离子结合形成钙硌复合物，进一步促使结石的形成和复发[23]。

3 胆道相关因素

3.1 胆总管及胆囊管的扩张 对胆总管取石术后结石复发的患者进行调查后发现，胆总管直径≥1 cm是结石复发的独立影响因素且其相关系数(OR=5.66)高于结石大小、胆总管成角等其他因素对结石复发的影响[24]。胆总管及胆囊管的扩张改变了胆汁在胆总管中运动的流体静力从而导致胆汁淤积及胆汁中的相关成分沉积[25]。除此之外，胆总管长期处于扩张状态会使胆总管平滑肌的回缩性能下降，从而造成胆管内压力增加、胆汁流动缓慢进而胆汁淤积导致结石的复发[26]。

3.2 急性胆管炎病史 胆总管结石的存在会引起胆道梗阻的发生，若此时继发细菌感染则容易引发胆管炎。研究[27]发现合并有胆管炎的患者胆总管取石术后结石的复发率明显高于未患胆管炎的患者(OR=2.801)。当出现胆管炎时胆管分泌和吸收胆汁的功能会明显下降，从而导致胆汁在胆管中淤滞、沉淀形成结石。 此外，感染胆管炎的相关细菌也可直接进入胆汁中与胆汁中的钙离子结合，从而诱发胆色素类结石的形成及复发[28]。

4 手术相关因素

目前对于胆总管结石的首选治疗方式是ERCP取石手术。然而最新一项回顾性研究[29]发现ERCP联合括约肌切除术(EST)取石的患者术后结石的复发风险是LCBDE患者的10.74倍。术中EST的使用可导致患者Oddi括约肌功能障碍或者丧失，进而影响胆汁的排泄，其次括约肌保护屏障的功能也将丧失从而引起十二指肠的胆汁返流进入胆管及胆道菌群的移位和改变，进而促进结石的形成[30]。相关研究[31]也证实EST术后患者的胆道感染概率明显高于胆总管切开取石的患者，胆道感染可使胆道黏膜相关细胞坏死并脱落进入胆汁中还可影响正常胆汁的成分从而更容易引起结石复发。此外，Tokimoto等[32]的研究首次发现EST切口的大小也是结石复发的独立影响因素，调查发现与EST小切口的患者相比中切口患者术后复发率较高。研究者认为与较小的切口相比较大的切口阻止了胆汁及取石术后形成小结石的排泄，造成结石复发。与此相反，较大的切口是造成乳头肌功能丧失的主要原因，也是降低取石术后胆管结石复发的重要因素之一，但这一结果仍需要大样本研究的验证。此外胆道镜取石术后对胆总管的处理采取一期缝合还是T管引流目前仍存在争议。而黄博等[33]对胆道镜取石后患者观察发现T管引流的患者术后复发率明显高于一期缝合的患者，其相关系数为6.01。这可能是因为在携带T管期间容易造成T管移位，或者胆总管受到T管牵拉而变形及成角，从而引起胆汁潴留及结石的形成。此外，最新一项前瞻性研究[34]首次证实，相比传统的ERCP，内镜下大球囊扩张取石术(EPLBD)的使用可使复发性胆总管结石的患者术后两年内结石再次复发的概率降低42%。这是因为EPLBD术会形成更大的十二指肠乳头的开口并且降低乳头狭窄的发生，从而有利于胆汁及形成的小结石排出。

5 其他因素

5.1 年龄 近年来胆总管结石疾病的发病率呈现老年化趋势。韩国一项调查研究[35]显示在所有胆总管结石患者中70岁以上的占44.7%，此外还发现≥50岁患者胆总管取石术后结石复发率是<50岁患者的3.19倍。Lee等[36]对胆总管取石术后结石复发的研究也提示年龄大于70岁是胆总管结石复发的重要危险因素(OR=2.568)。高龄患者通常病史较长，长期的结石及慢性炎症的刺激易导致胆管壁毛糙、胆汁流动受阻，从而容易引发结石。此外高龄与壶腹周围憩室也密切相关，有研究[37]显示60岁以上壶腹周围憩室发病率为19.02%，而壶腹周围憩室本身也是胆总管结石复发的重要影响因素。

5.2 胆总管结石家族史及高胆固醇血症 胆总管结石相关的家族史也与结石的复发密切相关。朱卫国等[38]对胆总管取石术后患者随访调查发现，具有胆总管家族史的患者结石复发率明显增加(OR=8.625)。对胆石症及胆总管结石患者的家族遗传特征及流行病学分析[39]发现胆石症是多基因遗传疾病存在明显的家族聚集现象，并且具有常染色体显性延迟性遗传的特性，其与代谢相关的多基因疾病关系密切。研究[40]还发现ABCG8-D19H基因与胆总管结石的复发密切相关并且是结石复发的预测因子，其相关性也再次说明了胆固醇转运蛋白在结石形成中的重要性。此外还发现致石的相关基因LITH基因，可通过影响肝胺分泌从而增加胆汁中的胆固醇导致胆汁中的胆固醇过饱和影响结石的形成[41]。

当患者出现脂质代谢异常及高胆固醇血症时，胆汁中的胆固醇水平也会升高进而导致胆固醇类结晶及结石的形成。张芝等[42]对胆总管取石术后的患者脂质水平变化研究后发现，结石复发的患者血清TC、TG、LDL水平明显高于未复发组的患者。虽然胆总管结石以胆色素为主要成分的混合性结石为主，其主要是由脱落的胆管坏死细胞、细菌及胆色素形成，但这些成分不会直接形成结石，只有当胆汁中的胆固醇水平升高时才会促使这些物质沉积及形成结石[43]。因此，对于这类患者术后严格控制血清胆固醇水平就显得尤为重要。

5.3 质子泵抑制剂(PPI)药物的使用 一些研究发现胆总管结石的复发与部分药物的使用相关。如频繁使用PPI药物的患者胆总管取石术后结石复发风险是未服用过患者的2.23倍。PPI药物的使用可导致小肠及十二指肠内细菌的过度生长，细菌经十二指肠胆汁的返流进入胆道引起胆管细菌感染而导致结石的复发[44]。此外，也有研究[45]发现在胆总管结石患者中积极使用PPI药物与较高的胆管炎发生率密切相关，而胆管炎本身也是胆总管结石复发的危险因素。熊去氧胆酸(UDCA)是一种亲水性的胆汁酸，临床实践中发现其在治疗肝胆及消化系统疾病有一定疗效。Ryuichi等[46]首次发现服用UDCA患者胆总管取石术后结石复发率明显降低，未服药患者术后复发风险为服药组的5.03倍，之后对UDCA相关研究的Meta分析[47]也证实UDCA可有效预防结石的复发。UDCA可通过抑制肝脏向胆汁中分泌胆固醇及肠道对胆固醇的再吸收进而降低胆汁中胆固醇的饱和度及改善胆汁的排泄，从而起到改善胆汁淤积、溶解结石及预防结石复发的作用。但由于UDCA起效较慢且服用周期长、患者依从性差、价格昂贵等因素，目前该药物尚未全面推广应用。

6 小结与展望

胆总管取石术后结石复发的影响因素较多，主要包括解剖学因素、结石因素、胆道及手术因素等多个方面。对于术后结石复发的预防也尤为困难。因此，对于高龄、多发及较大胆总管结石患者以及存在先天胆道解剖变异、遗传倾向和高胆固醇血症的胆总管结石患者，术后应当密切随访，给予一定的预防干预措施。而对于手术及其他相关因素对结石复发的影响还需要进一步验证。对于预防结石复发的相关措施，目前研究发现药物UDCA以及胆管盐水冲洗[48]、EPLBD等操作均具有一定的预防结石复发的作用。虽然上述药物及方法均被证实可有效的预防结石复发，但仍缺少前瞻性、多中心及大样本的循证医学验证。对于胆总管取石术后结石复发预防的有效治疗目前仍在探索中。笔者通过总结目前发现的胆总管取石术后结石复发的危险因素及防治方法，以期为之后研究提供参考，希望在不久的将来可以研究发现降低结石复发更为有效的方法，造福更多患者。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：李积强负责查阅和收集相关文献及撰写论文；张桂信负责拟定写作思路、指导撰写文章并最终定稿。