山慈菇抗肿瘤作用研究进展

王 骁 范焕芳 李德辉 郭旭瑾 陈 芳 聂晶晶 武海娜

（1.河北省中医院，河北石家庄050011；2.西双版纳傣族自治州人民医院，云南西双版纳666100）

山慈菇，系兰科植物杜鹃兰、独蒜兰或云南独蒜兰的干燥假鳞茎，其味甘、微辛，性凉，归肝、脾经，具有清热解毒、消痈散结之功效，可治疗瘰疬痰核、癥瘕痞块等[1]。部分地区将老鸭瓣和丽江山慈菇的鳞茎亦做山慈菇用，又称光慈菇，属“伪品”，功效与正品山慈菇相似，均具有抗肿瘤作用。在国医大师周仲瑛抗肿瘤医案中，使用频率最高的中药便是山慈菇，接近77.29%[2]。研究表明，山慈菇正品中分离得到的化学成分主要包括菲类、二氢菲类、联苄类、苷类、萜类、蒽醌类、黄酮类、甾体类等，从山慈菇“伪品”中分离得到的化学成分主要包括秋水仙碱、多糖、黄酮、淀粉等[3]。随着近年来中药药理学的发展，山慈菇在多种肿瘤治疗中的药理机制逐渐被挖掘出来，其抗肿瘤作用主要集中在细胞毒作用、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭和转移等方面，与西医常规抗肿瘤药物合用，可起到事半功倍之效。本文检索了国内外大型数据库中收录的有关文献，就山慈菇的抗肿瘤有效成分、机制进行综述，以期为山慈菇的临床应用及基础研究提供参考。

1 细胞毒作用

细胞毒类抗肿瘤药物是指可直接杀伤或抑制肿瘤细胞增殖和生长的药物[4]。诸多研究表明，菲类化合物在山慈菇细胞毒作用中扮演着重要角色。菲类化合物大致可分为单菲、双菲和三菲三大类，其中双菲类化合物具有细胞毒性、抗炎、解痉、抗血小板聚集等多种作用[5]。

LIU L等[6]从山慈菇块茎的乙醇提取物中分离得到11种菲类化合物，体外实验发现这些化合物对结肠癌细胞（HCT-116）、宫颈癌细胞（Hela）及乳腺癌细胞（MCF-7和MDA-MB-231）均有一定细胞毒作用，可抑制肿瘤细胞生长。LIU X Q等[7]亦报道，从山慈菇块茎中分离得到的2种联菲糖苷化合物具有细胞毒作用。另有研究表明，山慈菇块茎乙醇提取物cirrhopetalanthrin（Ⅰ）对人类卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胃癌等多种肿瘤细胞有中等强度的细胞毒作用[8]。

2 诱导肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡是指机体细胞在发育过程中或在某些因素作用下，通过细胞内基因及其产物的调控而发生的一种程序性细胞死亡，在肿瘤发生发展中具有重要作用[9]。细胞凋亡异常可引起多种疾病，获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、移植排斥反应、老年性痴呆等均与细胞的过度凋亡有关，而自身免疫性疾病、肿瘤等则与细胞的过少凋亡有关[10]。如诱导凋亡的基因（如p53）失活、突变而抑制凋亡，则导致细胞异常增殖进而引发肿瘤。

王洋等[11]研究发现，山慈菇提取物可促进人结直肠癌SW480细胞凋亡，有效遏制肿瘤生长，其作用机制与抑制星形细胞上调基因-1（astrocyte elevated gene-1，AEG-1），上调凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白表达及促凋亡蛋白Bcl-2-associated X（Bax）表达有关。研究证实，山慈菇醇提取物对人三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞具有明显的诱导凋亡作用，其作用机制与增加Bax蛋白表达、减少Bcl-2蛋白表达，以及上调半胱氨酸蛋白酶（caspase）-3蛋白的表达有关[12-13]。另有研究报道，山慈菇提取液还可通过调节磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路，诱导乳腺癌MDA-MB-231细胞的凋亡[14]。于治凡等[15]研究发现，10 mg/mL、20 mg/mL山慈菇水提取液可通过下调Bcl-2蛋白表达，诱导甲状腺癌SW579细胞凋亡。此外，山慈菇水提取物还可通过增强微小RNA-329（miR-329）的表达，促进肝癌细胞Huh7 的凋亡[16]。

3 抑制肿瘤细胞侵袭和迁移

肿瘤细胞的侵袭和迁移是指恶性肿瘤细胞穿透基底膜，通过细胞迁移进入血液或淋巴系统，进而到达远端并恶性增殖的过程，是恶性肿瘤的特征之一[17]。单个细胞或细胞团均可出现侵袭和转移现象，该现象常导致肿瘤难以根治，严重威胁肿瘤患者生命。

研究表明，山慈菇水提取物可通过调节AEG-1的表达，下调AEG-1相关蛋白表达，从而抑制人结直肠癌SW480细胞的侵袭和迁移，其抑制强度与山慈菇水提取物浓度呈正相关[18]。陈思等[19]研究发现，山慈菇含药血清不仅能通过促凋亡作用抑制人乳腺癌SK-BR-3细胞增殖，还可抑制该细胞迁移，但机制尚未明确。郭淳等[20]研究发现，200 g/L的山慈菇水煎剂虽对人乳腺癌T-47D细胞增殖无抑制作用，但可抑制该细胞迁移；当山慈菇水煎剂的浓度达到300 g/L时，人乳腺癌T-47D细胞的增殖、迁移均受到明显抑制。

4 调节机体免疫功能

免疫疗法是近年肿瘤治疗领域发展起来的一种新的治疗方法。免疫疗法主要作用于免疫系统，通过增强或重建机体的免疫功能，加强肿瘤免疫防御功能，减少肿瘤细胞免疫逃逸现象等，从而达到抑制肿瘤细胞的目的[21]。中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的《常见恶性肿瘤诊疗指南2020》[22]中，免疫疗法已出现在非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤、尿路上皮癌等多种肿瘤的治疗推荐中，已成为治疗多种肿瘤的重要治疗方法。

张楠等[23]研究发现，山慈菇酯提物可有效提高肿瘤组织中白细胞介素（IL）-2、IL-10含量，发挥免疫调节作用，抑制4T1乳腺肿瘤细胞的增殖。唐纯明等[24]亦发现，山慈菇水煎液可降低SMMC-7721肿瘤细胞中肿瘤坏死因子（TNF）-α含量，减少IL-6、IL-1β的分泌和表达，从而调节肿瘤微环境，抑制肿瘤细胞增殖。姜爽等[25]研究证实，山慈菇多糖可通过提高肿瘤模型小鼠CD4+、CD8+T淋巴细胞浓度，提高机体免疫力，进而发挥抗肿瘤作用。

5 抑制肿瘤组织血管生成

肿瘤血管生成在肿瘤发生发展过程中起重要作用，异常的血管生成是肿瘤组织的重要特征之一，抗肿瘤血管生成是当下肿瘤治疗领域中的重要手段[26]。

研究发现，山慈菇提取物对人脐静脉细胞株（HUVEC）的增殖和鸡胚绒毛尿囊膜血管新生均具有明显的抑制作用[27]。李雪莲等[28]研究发现，山慈菇提取物可显著降低人乳腺癌细胞中缺氧诱导因子（HIF）1α、血管内皮生长因子（VEGF）A和VEGFR-2水平，从而抑制血管形成，实现对乳腺癌的抑制作用。另有研究表明，山慈菇水提取液可显著降低乳腺癌组织中VEGF的表达，抑制肿瘤组织血管生成，达到抗肿瘤目的[29]。

6 结语

通过整理山慈菇抗肿瘤作用机制的相关文献发现，大多数研究停留于山慈菇提取物抗肿瘤的层面，而提取物中具体成分、具体途径抑制肿瘤细胞的机制不清，是导致新药研发滞后的重要原因。未来可通过从山慈菇中提取出抗肿瘤效果强、副作用小的有效成分，挖掘其具体抗肿瘤机制，类似从红豆杉中发现紫杉醇，开发出抗肿瘤特效药物，为临床治疗肿瘤提供新思路新方法。