脂蛋白a在动脉粥样硬化性心血管疾病中的临床研究进展

娄 奇， 王 红， 刘广忠(综述)， 李为民(审校)

动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular diseases，ASCVD)已成为当今全人类的主要死亡原因[1]。低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)是ASCVD血脂干预的首要靶标。即使将LDL-C水平控制在较低水平，依然存在心血管事件(cardiovascular events,CVE)风险。研究发现，高水平的脂蛋白a[lipoprotein a,Lp(a)]能预测CVE风险，是血脂干预的新靶点[2]。2021年美国心脏协会(American Heart Association,AHA)也指出，Lp(a)水平升高是ASCVD的独立或因果危险因素[2]。Lp(a)致ASCVD风险增高的切点值，不同国家指南和共识中推荐的并不一致，常用50 mg/ml。我国发布的《Lp(a)与心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)风险关系及临床管理的专家科学建议》支持将30 mg/ml作为风险增加的切点[3]，并建议在钙化性主动脉瓣狭窄(calcific aortic valve stenosis,CAVS)患者、ASCVD极高危人群、有早发ASCVD家族史(男性<55岁，女性<65岁)、直系亲属中血清Lp(a)>90 mg/dl(200 nmol/L)及高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)或其他遗传性血脂异常的人群中检测血Lp(a)水平。Lp(a)水平主要由基因决定，生活干预对其影响较小。《2019年欧洲心脏病学会联合欧洲动脉粥样硬化协会(European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society，ESC/EAS)血脂异常管理指南：血脂修饰降低心血管风险》[4]建议每人均需测定Lp(a)水平以确定遗传性Lp(a)水平升高[Lp(a)>180 mg/dl或>430 nmol/L]。本文从Lp(a)的切点值、检测人群及致病机制等各方面进行探讨，并提供高Lp(a)血症的治疗新策略，以期降低心血管疾病的残余风险。

1 Lp(a)及其致病机制

Lp(a)是由包含胆固醇、载脂蛋白B 100(apolipoprotein B 100，apoB 100)、氧化磷脂(oxidized phospholipids，OxPL)的低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)样颗粒和载脂蛋白(a)[apolipoprotein a，Apo(a)]组成，并经肝脏合成的脂蛋白，其大部分在肝脏中经LDL受体清除[2，4]。Lp(a)水平主要受基因控制，LPA基因及SLC22A2基因与Lp(a)独立相关，其中LPA基因上的rs73596816及rs7770628与ASCVD严重程度相关[5]。Lp(a)通过促血栓形成和促炎作用促进ASCVD的发生与发展：(1)Lp(a)携带LDL样颗粒，使其可以渗透到动脉壁并促进巨噬细胞的浸润和平滑肌细胞的增殖[6]；(2)Lp(a)具有与纤溶酶原结构相似的Apo(a)结构，通过抑制纤溶而发挥促血栓形成的作用[7]；(3)Lp(a)结构中的OxPL通过诱导内皮细胞、血管平滑肌细胞及巨噬细胞的促炎信号转导，引发动脉炎症反应及脂质沉积等[8]。近期有研究发现Lp(a)可促进瓣膜与血管钙化，但目前机制尚不清楚。Lp(a)含有多种致动脉粥样硬化成分，可能比LDL-C样颗粒更易致动脉粥样硬化血栓形成。

2 Lp(a)水平与ASCVD的关系

Lp(a)水平升高是多种ASCVD包括冠心病、脑卒中和CAVS等的独立危险因素。一项研究显示，经他汀类药物治疗后，即使LDL-C水平达标，但高水平的Lp(a)依然会增加CVD风险，并且Lp(a)水平升高与CVD风险增加呈显著正相关[9]。遗传学分析发现，高水平的Lp(a)与缺血性脑卒中的风险增加相关。研究发现，血清Lp(a)水平与脑卒中的发生率显著相关(P<0.05)[4]。Lp(a)也是CAVS的危险因素。研究发现，Lp(a)升高可增加12%～16%冠状动脉、颈动脉和股动脉粥样硬化性狭窄疾病的风险[10]。通过对220例主动脉狭窄(aortic stenosis,AS)患者外周血Lp(a)水平的监测发现Lp(a)水平的升高与CAVS进展相关[11]。Lp(a)水平的升高可加快主动脉瓣狭窄及钙化，并增加主动脉瓣置换术的风险[12]。Lp(a)水平升高也是家族性FH和2型糖尿病患者发生CVD的危险增强因素。研究显示Lp(a)水平是FH患者发生ASCVD的独立预测因素之一[13]。研究发现，Lp(a)水平升高与糖尿病患者ASCVD事件增加显著相关[14]。一项研究发现，在合并2型糖尿病的CVD患者中，Lp(a)水平升高带来的相关心血管风险进一步增加[15]。因此，降低Lp(a)水平对预防ASCVD的发生具有积极作用。

3 高Lp(a)血症的治疗

3.1他汀类药物及依折麦布 他汀类药物是治疗高胆固醇血症的一线用药，但对Lp(a)水平的影响存在争议。研究发现，FH患者服用他汀类药物2个月后，Lp(a)水平从基线的66.4 mg/dl增加至97.4 mg/dl。他汀类药物甚至会升高Lp(a)水平，其具体机制不明[16]。2018年美国心脏病学会(American College of Cardiology，ACC)/AHA血脂指南建议在ASCVD中危人群的一级预防中，当Lp(a)水平≥50 mg/dl(≥100 nmol/L)时启用中到强效他汀类药物治疗。Lp(a)水平升高患者仍然建议使用他汀类药物治疗是因为其能降低CVE的发生率。研究发现依折麦布可能通过抗炎作用降低Lp(a)水平。荟萃分析提示，与安慰剂比较，依折麦布单药能够降低原发性高胆固醇血症患者Lp(a)水平7.06%(P=0.005)[17]。但也有研究发现，依折麦布单药或联合应用他汀类药物均不会降低Lp(a)水平[18]。因此，依折麦布能否被用于降低Lp(a)水平仍需进一步临床研究加以证实。

3.2烟酸及其衍生物 研究发现，烟酸可使Lp(a)水平降低25%～40%[19]。烟酸降低Lp(a)水平的作用机制可能与其增加apoB 100的降解有关。但在他汀的基础上加用烟酸并未降低Lp(a)升高患者的CVE风险，反而会增加CVE风险，如增加肌病、血糖升高、加重胰岛素抵抗、降低尿酸排泄等[20]，因此不推荐烟酸用于降低Lp(a)水平的治疗。阿昔莫司是一种烟酸类衍生物，不良反应发生率低于烟酸。研究发现，阿昔莫司可有效降低Lp(a)的水平，从而降低CVE发生率。由于现有研究数据有限，该药安全性及有效性仍有待研究。

3.3前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制剂 目前上市的PCSK9抑制剂包括依洛尤单抗和阿利西尤单抗。临床研究发现，这两种药物治疗24周均能够降低Lp(a)水平达20%～30%，同时降低CVE的发生率，并且Lp(a)基线越高，CVE风险降幅似乎更大[21-22]。PCSK9抑制剂降低Lp(a)的机制可能与抑制Lp(a)的生成有关。但CVE风险降低是否完全源于Lp(a)的降低尚需进一步研究证实。研究提示，Lp(a)绝对值降幅在65.7～100.0 mg/dl之间才能产生临床意义上的CVE风险降低[23]。《Lp(a)与CVD风险关系及临床管理的专家科学建议》指出，ASCVD患者Lp(a)水平≥30 mg/dl，联合他汀和依折麦布使用LDL-C水平达标后再加用PCSK9抑制剂[3]。但现有证据不足，暂不推荐以降Lp(a)为首要目的应用PCSK9抑制剂。

3.4脂蛋白血浆置换(lipoprotein apheresis,LA)疗法 LA是一项从血液中去除Lp(a)的物理技术。研究显示，LA后即刻检测Lp(a)，Lp(a)降幅为60%～70%，1周内降低可达35%[24]。研究发现，定期接受LA的患者可显著降低CVD的发生风险，与治疗前相比，LA治疗后CVE发生率平均减少80%[25]。英国心脏病相关指南建议Lp(a)>60 mg/dl且LDL-C在药物治疗后仍显著升高者可考虑LA治疗[4]。由于LA费用昂贵、操作复杂、开展中心有限等局限性，因此一般不用于常规治疗Lp(a)水平增高患者。《Lp(a)与CVD风险关系及临床管理的专家科学建议》也不推荐其用于常规高Lp(a)患者的治疗[3]。

3.5反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide,ASO)疗法 mipomersen是以apoB为靶点的ASO。Meta分析显示，使用mipomersen 6个月，可使Lp(a)水平降低26%，同时能够降低CVE的发生率[26]，但该药物具有肝毒性，因而并不适用于常规降脂治疗。AKCEA-Apo(a)-LRx是以Apo(a)为靶点的ASO，其通过沉默Apo(a)的基因表达，抑制Apo(a)的蛋白合成，降低外周血中Lp(a)的水平，是目前最有希望获批用于降低Lp(a)的疗法。Ⅰ期临床试验证明了该药具有较好的安全性与耐受性。Ⅱ期临床试验证明了该药物能够以剂量依赖的方式降低单纯高Lp(a)血症患者的Lp(a)水平有效率达80%以上。研究还发现AKCEA-Apo(a)-LRx能够将合并动脉粥样硬化疾病的高Lp(a)血症患者的Lp(a)水平降至50 mg/dl。Ⅲ期临床试验正在评估pelacarsen对Lp(a)升高患者心血管影响，该研究是全球首个针对Lp(a)升高患者的心血管终点研究[6，27]。与他汀类、烟酸类、PCSK9抑制剂、LA等疗法相比，pelacarsen能将Lp(a)降低到风险阈值以下，有望成为靶向强效降低Lp(a)并带来心血管获益的药物。

3.6小干扰RNA(siRNA)药物 AMG 890/ARC-LPA是以Apo(a)为靶向的siRNA药物，其针对编码基因LPA。2020 AHA会议公布的AMG890 Ⅰ期临床试验结果显示，AMG890安全性及耐受性良好，可显著降低Lp(a)，9 mg的剂量即可降低患者的Lp(a)水平达90%，并且疗效持续时间长达3～6个月，有望实现每季度或半年给药一次[28]。目前olpasiran的Ⅱ期临床试验正在进行，将于2023年结束。inclisiran是以PCSK9为靶向的siRNA药物，能够与编码PCSK9蛋白的mRNA结合从而抑制PCSK9的产生，降低LDL-C水平。Ⅰ期临床试验显示该药物能够降低PCSK9水平达84%，LDL水平达60%，且临床安全性较好。Ⅱ期临床试验(ORION-1研究)提示该药物能够以剂量依赖的方式减少Lp(a)水平14%～25%[29]。SLN360是另一种以Apo(a)为靶向的siRNA药物。SLN360的Ⅰ期对照双盲试验，纳入了32例血清Lp(a)浓度≥150 nmol/L且CVD的患者，接受安慰剂或单次皮下注射SLN360(30 mg、100 mg、≤300 mg、≤600 mg)治疗，随访150 d。评估SLN360的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特征。研究结果显示，SLN360在32例受试者体内的安全性和耐受性良好，仅在注射部位观察到轻度不良反应。同时，研究观察到SLN360可降低Lp(a)水平达46%～98%，且呈剂量依赖性，药效可持续至少150 d[30]。但该研究仅对32例受试者进行了150 d的随访，其Lp(a)水平较低，因此研究结论的准确性和可靠性需进一步评估。

3.7其他降Lp(a)药物 E06是从一种转基因小鼠中提取的OxPL抗体，在动物实验中验证了该类药物可能具有减少Lp(a)中OxPL促动脉粥样硬化的效果[31]，值得进一步研究。临床研究发现微粒体甘油三酯转运蛋白的抑制剂lomitapide(10 mg/d)能够减少Lp(a)17%，但是具体机制不详，可能与抑制apoB 100的合成有关[32]。Sahebkar等[33]研究发现，贝特类药物可适度降低Lp(a)水平。胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)抑制剂可将Lp(a)浓度降低20%～40%。但CVE风险仅降低1%[34]。由于缺乏临床有效性，该类药物研究已停止。贝特类药物及CETP抑制剂仍有待于进一步研究。一项研究发现鹅去氧胆酸能够通过抑制肝脏LPA基因的表达来降低Lp(a)水平[35]，但研究样本量小，药物的临床价值尚需进一步确定。因此这些降脂药物均不宜应用于治疗高Lp(a)血症。研究发现，绝经后女性使用雌激素以及孕酮替代治疗可降低Lp(a)水平24%[19]，但是该疗法是否能够减少CVE的发生率并没有证实。有研究发现，甲状腺激素类似物eprotirome与他汀或者依折麦布联合治疗情况下能够降低Lp(a)40%。但由于该药会引起肝损伤，因而研究终止[36]。MGL-3196是甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor,TR)-β的激动剂，研究发现与安慰剂相比，该药物能够降低apoB 24%[37]，对Lp(a)水平影响的Ⅱ期临床试验正在进行中。因此，雌激素及甲状腺激素类似物目前还不宜用于降低Lp(a)水平。研究显示，冠心病患者血浆白细胞介素(interleukin,IL)等炎症生物标志物水平显著升高[38]。RESCUE Ⅱ期临床试验发现，抗炎药物ziltivekimab 7.5 mg、15 mg和30 mg治疗12周，Lp(a)水平分别降低16%、20%、25%。ziltivekimab总体耐受性良好，正在进行的ZEUS试验将评估其对CVE的影响[19]。该药有潜力成为第一个能够降低伴有ASCVD和炎症的高Lp(a)患者降低CVE的疗法。针对类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)患者的临床研究显示，tocilizumab能够降低Lp(a)41%，机制可能与IL-6诱导的Lp(a)转录被抑制有关[39]。在针对急性心梗患者的临床研究中，单次使用tocilizumab后，随访3个月和6个月时Lp(a)水平并没有明显降低[40]。因此IL-6抑制剂类药物在非RA患者中的应用仍需进一步研究，目前不适用于临床降低Lp(a)水平。研究发现阿司匹林与Lp(a)水平降低20%相关[41]，然而其对Lp(a)水平的影响尚需进一步明确，并且目前尚无针对高Lp(a)的适应证，因此阿司匹林也不适用于高Lp(a)血症的治疗。

4 结语

高Lp(a)水平是ASCVD的遗传风险因素，因此降低Lp(a)水平可能会带来一定的临床获益。而生活方式干预和已获批的药物均不能显著降低Lp(a)水平，且目前尚无特异性降低Lp(a)水平的药物获批。降低Lp(a)水平的疗法，包括烟酸、mipomersen、LA等，因不可耐受的副作用以及高昂价格，限制了其临床应用。他汀等其他常规降脂药物、雌激素及甲状腺激素类药物、IL-6抑制剂及阿司匹林等在降低Lp(a)水平上缺乏安全性及有效性。PCSK9抑制剂虽能有效降低Lp(a)水平及CVE的发生率，但现有临床证据不推荐单独用于降低Lp(a)水平。ASO药物pelacarsen可以有效地降低单纯高Lp(a)血症患者的Lp(a)水平高达80%，且安全性及耐受性良好，目前正处于Ⅲ期临床试验阶段，有望降低Lp(a)水平。siRNA药物如olpasiran、inclisiran及SLN360等有望在未来成为降低Lp(a)水平及CVE发生率的又一安全、有效的药物。这些新的治疗药物将有助于降低残余风险和减轻全球ASCVD负担。