类风湿关节炎致全血细胞减少并发慢性创面修复一例

王 哲， 张 志， 李孝建， 刘昌玲

1 病例介绍

患者，女，56岁，2020年9月19日收治于暨南大学附属广州红十字会医院烧伤整形外科，既往确诊“类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)”25年余，长期规律服用“黄藤片0.2 g，3次/d”，病情控制不佳。2015年，患者双小腿胫前区中下段皮肤无明显诱因出现红肿、瘙痒，搔抓后皮肤破溃不能自愈，在当地医院予抗感染、创面换药等处理后创面暂时好转。该部位皮肤反复破溃，多次就诊于当地医院，予换药、抗感染等处理后创面可好转。2020年，患者双小腿皮肤再次破溃，经当地医院换药治疗后效果不佳，创面扩大并伴有红、肿、热、痛及异味，转诊至暨南大学附属广州红十字会医院。入院时体温36.3 ℃，呼吸27次/min，心率103次/min，血压85/55 mmHg。贫血貌，结膜、口唇及手指甲床苍白，神志淡漠，精神萎靡，体型消瘦，身高162 cm，体重40 kg，四肢乏力(肌力Ⅱ级)，车床入院，双侧近端指间关节天鹅颈畸形，双足趾关节呈纽扣畸形。创面位于双小腿胫前区中下段，左侧约15 cm×4 cm，右侧约24 cm×6 cm，表面有大面积暗红色干痂覆盖，痂下有脓性分泌物(黄白色)，异味明显。部分基底为苍白水肿肉芽组织，易渗血，创缘稍有红肿，皮温较周围升高，创周皮肤有不同程度的色素沉着。实验室检查：白细胞0.89×109个/L，红细胞2.03×1012个/L，血小板48×109个/L，血红蛋白49 g/L，平均血红蛋白量21.5 pg，平均红细胞体积76.6 fl。抗链球菌溶血素“O”试验868.0 IU/ml，类风湿因子3 520.0 IU/ml，C反应蛋白243.7 mg/L，白介素-6 97.35 pg/ml，降钙素原3.1 ng/ml，白蛋白12.1 g/L，前白蛋白15 mg/L。凝血酶原时间22.4 s，国际标准化比值1.97，活化部分凝血活酶时间65.7 s。创面微生物培养提示：(1)类香味菌属；(2)纹带棒状杆菌(药敏提示两者对大多数抗生素敏感)。入院诊断：(1)双小腿慢性溃疡伴感染；(2)高活动度RA；(3)全血细胞减少症；(4)低白蛋白血症；(5)重度营养不良。入院后创面予以清除痂壳及痂下脓液、坏死组织，每日用3%过氧化氢、0.5%碘伏及生理盐水局部冲洗并以磺胺嘧啶银霜剂覆盖后包扎。入院第3、6天各输注红细胞2 U，第3、5、8天各输注血小板1 U，创面修复欠佳并有出血倾向，实验室检查提示活化部分凝血活酶时间(60 s以上)仍然明显延长。调整治疗方案：(1)抗感染方案维持使用药敏试验敏感抗生素。创面使用持续负压封闭引流(负压值为-0.04～-0.02 MPa，递减式调整负压在保证引流的同时减少出血风险)，同时予生理盐水500 ml/d冲洗。(2)患者高活动度RA提示自身免疫功能异常，其关节外的侵犯阻碍创面的修复，加用免疫抑制剂羟氯喹0.1 g，口服，3次/d。(3)长期疾病状态致患者全身情况差，胃肠道吸收功能低下，围术期予以稀释肠内营养液。(4)予重组人促红素注射液10 000 IU，隔日1次，并输注红细胞以纠正贫血。予重组人粒细胞刺激因子注射液150 μg/L，1次/d刺激白细胞生成。予重组人白介素-11注射剂1.5 mg，1次/d，并输注血小板以纠正低血小板血症。更改治疗方案后创面感染减轻，表面生成新鲜肉芽组织。入院第20天，出现带状疱疹病毒感染，予以抗病毒治疗，并继续免疫治疗，抗病毒治疗1周后带状疱疹病毒感染得到控制。入院第33天术前评估，共输注红细胞7 U，血小板4 U，重组人促红素注射液共10 000 IU×15次，重组白介素-11注射剂共1.5 mg×22次，重组人粒细胞刺激因子注射液共150 μg/L×23次，全身情况明显改善：白细胞6.41×109个/L，红细胞3.27×1012个/L，血小板131×109个/L，血红蛋白83 g/L，C反应蛋白62.2 mg/L，白介素-6 72.75 pg/ml，降钙素原0.9 ng/ml，白蛋白27.1 g/L，凝血酶原时间14.9 s，凝血酶原时间-国际标准化比值1.29，活化部分凝血活酶时间55.8 s。予以气管插管麻醉下行双小腿清创+刃厚皮片移植术+头部取皮术。术后予以术区隔日换药。继续使用细胞刺激药物纠正全血细胞减少，维持使用免疫治疗，入院第43天创面封闭。创面变化见图1～3。

ⓐ入院时创面右侧观；ⓑ入院时创面左侧观

ⓐ术前右小腿创面；ⓑ术前左小腿创面

ⓐ术后第4天创面；ⓑ入院第43天创面封闭，出院

2 讨论

2.1RA是免疫介导的慢性炎症性关节疾病。根据相关流行病学研究显示，RA在世界范围内发病率为0.5%～1%，中国RA发病率为0.42%，总患病人数约60万人[1-2]。RA长期活动会导致关节外损害，常见的关节外并发症包括心血管系统、血液系统、消化系统、内分泌系统损害。其中类风湿血管炎作为其最严重的并发症之一，常见的临床表现是皮肤损害，表现形式为紫癜、溃疡、坏疽等[1-3]。有研究表明，T细胞代谢异常在RA发病中发挥重要作用，T细胞的活跃与全血细胞减少症(pancytopenia，PCP)的发生密切相关[4-6]。Larouche等[7]发现，T细胞在急性创面的修复中起着聚集巨噬细胞的重要调节作用。但在慢性创面中，巨噬细胞早已聚集，成为主要的免疫细胞，同时巨噬细胞在创面修复中起主要作用，所以T细胞的减少或活性降低并不影响慢性创面的修复率。本例以抑制T细胞的活性改善造血功能，缓解PCP，解决创面凝血、炎症和修复等修复进程中的阻碍，启动修复。纠正基础疾病才能改善创面情况，达到封闭创面的预期[8]。

2.2PCP是一种病理综合征，指外周血象中不同类型的细胞系数量低于正常范围的病理状态。肝肾功能异常、风湿免疫系统疾病、感染、内分泌系统疾病以及药物损害等都可能导致PCP。而创面的修复是一个复杂有序的过程，分为凝血、炎症、增殖和重塑4个阶段，其中任一阶段的停滞或缺失都会导致创面修复受阻形成慢性创面。在修复过程中，血细胞分泌的多种细胞因子(生长因子、趋化因子、炎症因子等)起着主导、调控的作用[9-10]。

2.3本例溃疡形成原因的鉴别：(1)患者创面感染严重，但创面微生物为非强毒力致病菌，且感染控制后仍愈合不良提示感染非主要病因；(2)检验结果支持高活动度RA诊断。自身免疫因素为溃疡的主要病因。对全血细胞减少原因的鉴别：(1)患者有长期RA疾病史；(2)现有检验结果不支持再生障碍性贫血。全血细胞减少系RA导致。骨髓穿刺细胞学检查有助于PCP的诊断，但患者处于疾病高活动期，存在创面修复障碍，而骨髓穿刺作为有创操作，极有可能造成新的难愈创面及感染。目前临床证据支持当前诊断，评估操作的风险远大于诊断的益处，所以在本例治疗过程中未予骨髓穿刺细胞学检查。

2.4结合本病例存在高活动度RA、PCP、严重营养不良、全身情况差，皮肤反复破溃合并感染、创面愈合困难等特点，笔者认为：(1)患者全血细胞减少，创面的修复进程无法启动，病情稳定时予以重组人促红素注射液纠正贫血，重组人白介素-11注射剂纠正低血小板血症，重组人粒细胞刺激因子注射液刺激白细胞生成；病情变化较快时直接输注红细胞及血小板来纠正红细胞、血小板的缺乏，以此改善创面微环境。早期全程应用免疫抑制剂控制RA病情并缓解免疫异常对造血功能的损害同样重要。值得一提的是，针对本例慢性创面，T细胞抑制剂的使用首先可以达到稳定RA、改善PCP的作用。其次慢性创面中T细胞并不起主导作用，所以并不担心抑制T细胞而影响创面中免疫细胞的主要组成以及局部炎症因子、趋化因子的表达。(2)患者营养严重不良，且对于营养液耐受较差，创面修复无足够的营养底物支持。肠内营养根据患者耐受情况予稀释的能全力，促进胃肠动力予莫沙必利片，调节肠道菌群予双歧杆菌三联活菌等治疗，改善患者全身营养状况。(3)手术是有效的治疗方式[11]，在全身营养情况好转、感染控制、创面修复进程启动后，进行植皮手术封闭创面。

综上所述，高活动度RA致PCP患者并发慢性创面时，创面修复虽然困难，但通过积极有效的围手术期管理及手术治疗能达到封闭创面的预期，从而改善患者的预后。