慢性胰腺炎患者营养不良的发病原因及诊治进展

曾祥鹏,曾静慧,王 蓉,王 雯

曾祥鹏,曾静慧,王蓉,王雯,中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院消化内科 福建省福州市 350001

0 引言

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)是一种持续、进展性的胰腺炎症性疾病,常导致胰腺实质的破坏、炎症细胞浸润、胰腺纤维化和钙化,引起胰腺外分泌和/或内分泌功能障碍,其中营养不良是其较为常见的临床表现,主要是由胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency,PEI)引起[1],也可能与胰腺内分泌功能不全、慢性腹痛、饮酒、胃排空延迟和代谢活动增加等有关,其临床表现多样,除了可引起腹痛、腹胀、体重减轻等,严重患者也可特征性地出现脂肪泻,此时粪便呈泡沫状、有恶臭味且浮于水面上.营养不良如果不及时治疗干预,可导致循环中微量营养素、脂溶性维生素和脂蛋白水平较低,增加营养不良相关并发症和心血管事件风险.现将CP患者营养不良的发病原因及营养不良的评估、诊治等方面综述如下.

1 CP患者营养不良的发病原因

CP患者营养不良常有几个原因相互重叠.因此结合疾病及病人因素,我们可以将其分成二大类,即胰腺本身功能障碍以及生活习惯改变的影响.

1.1 胰腺本身功能障碍 CP是一种炎症性疾病,可导致胰腺实质发生不可逆的结构改变及损伤,胰腺实质的损伤会减少腺泡细胞分泌的胰酶和胰管分泌的碳酸氢盐[2],最终导致胰腺外分泌和内分泌功能受损,其中外分泌功能不足表现为胰酶分泌不足,这可能与胰腺实质丢失或损伤,胰酶合成能力下降;餐后不同步性,对酶生成刺激减弱;胰管阻塞,酶分泌至十二指肠传递受损等有关.胰酶分泌不足影响营养物质的消化和吸收[3],通常脂肪的吸收不良比蛋白质、碳水化合物更严重,严重者可出现脂肪泻(粪脂含量＞7 g/24 h),胰脂肪酶、辅脂酶分泌受损会导致脂肪吸收障碍,进而导致脂溶性维生素如A、D、E和K的吸收减少.蛋白酶分泌受损可导致蛋白质吸收不良和维生素B12的吸收减少,进而导致患者营养物质吸收不足.此外,糖尿病与胰腺炎关系密切,胰腺β细胞的损伤致胰岛素缺乏是CP致糖尿病发生发展的重要机制,相关研究指出α细胞功能障碍可导致胰高糖素分泌的功能障碍[4].慢性炎症、肠促胰岛素轴失调、手术干预等不同因素都会影响CP患者的胰岛细胞功能[4],使胰腺内分泌功能受损后出现糖尿病,此时血糖一般波动大,这也将导致食欲障碍[5].反之,糖尿病也可以致慢性胰腺炎发生继而出现或加重营养不良.

1.2 生活习惯改变的影响 CP的患者常有餐后腹痛、厌食、恶心和腹胀等临床症状[6],因此患者因担心进食后出现腹痛,从而减少食物摄入的种类及数量等原因均可引起营养不良.饮酒是CP发生的重要危险因素,同时不少患者也有吸烟习惯,北美的NAPS2研究(一个关于胰腺炎的研究)发现,确诊为CP的患者目前有47.3%的患者吸烟,而71.4%的患者曾经有过吸烟的阶段[7].同样,日本的一项研究发现,他们的CP患者中有44.9%仍在吸烟,74.6%的患者曾经有过吸烟的阶段[8].此外,大量研究表明,吸烟是CP的危险因素,并会加速疾病的进展[9-12].吸烟对CP患者的生活质量有着明显的负面影响,其中焦虑和抑郁尤其值得特别注意,焦虑及抑郁等心理疾病同样也会使患者食欲下降[13].

2 CP患者营养不良的诊断

目前,仍缺乏CP患者营养不良的诊断金标准,CP患者的营养状况评估应应包括人体测量参数、检验参数、影像学诊断、胰腺外分泌功能检测等方面.

2.1 人体参数 体重和体重指数(body mass index,BMI)是临床上评估营养状态的常用指标,有文献指出6 mo内体重下降的百分比是营养不良最重要的临床标志[14].体重和BMI因为没有考虑到患者的疾病前状态,也没有考虑到肌肉质量的下降,体重减轻也没有考虑到身体其他组成成分,可能会受到体液变化影响.研究表明,严重营养不良的患者可能仍然存在体重指数在正常范围内或以上的情况,因此仅凭体重和体重指数来评估CP的营养状态是不足的[15].除了BMI外,三头肌皮褶、中臂周长、握力的测定和生物电阻抗分析常用于不同临床情况下的营养评估,然而这些参数是否可作为CP患者营养不良的评估参数尚无明确定论.

2.2 检验参数 白蛋白在现阶段常被用于评估患者的营养状况,但是白蛋白是一种急性期蛋白,在感染、烧伤、水过多、肝衰竭、癌症和肾病综合征中也观察到其浓度降低,因此它不是营养不良的可靠标志[16],许多临床研究还提出其他检验指标作为评估CP患者营养状况的指标,包括脂溶性维生素(A、D、E、K)[17]、前蛋白[18]、转铁蛋白[19]、视黄醇结合蛋白[20]以及在部分学者提出的C反应蛋白[21]等,然而,除了白蛋白之外,所有上述检验指标在临床实践中并不是常规检测,因此其作为评估CP患者的营养状况筛查指标仍存在不足.

2.3 影像学参数 近年来影像技术在评估身体成分方面越来越重要,包括双能X射线吸收法、计算机断层成像(computed tomography,CT)、磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)等.其中的CT和MRI可以显示局部脂肪分布,是进行区域脂肪组织定量评价的较好方法.相关研究认为,MRI人体脂肪组织测量技术并不比CT更优越.MRI对内脏脂肪面积测量误差较明显,其原因为内脏脂肪既与肌肉又与肠管相邻,加上肠蠕动的影响,容易引起部分容积效应[22],同时,由于MRI检查时间相较CT长.因此,临床上更多选择CT进行评估.而在近期的一项研究中提出,CP患者营养不良可出现少肌症,其对胰腺疾病的预后具有重要意义,建议CT对患者肌肉萎缩进行评估[23].但由于其操作费用及是否可作为CP患者营养不良的筛查尚无充分的临床证据,目前其临床应用仍在探索阶段.

2.4 胰腺外分泌功能检测 胰腺外分泌功能检测分为直接试验和间接试验.直接试验是检测胰腺外分泌功能的金标准,其敏感度、特异度均超过90%,但其成本高昂、属于侵入性检查,临床应用较少.间接试验[24,25]包括粪便脂肪检测、粪便弹性蛋白酶-1(fecal elastase,FE-1)测定、13C-混合三酰甘油(13C-mixed triacylglycerol,13C-MTG)呼气试验等,间接试验成本相对低廉,易于操作,但敏感度和特异度相对不足.目前,临床上更多采取间接试验评估胰腺外分泌功能.

2.4.1 粪便弹性蛋白酶-1: FE-1测定是目前最常用的胰腺外分泌功能检测方法,FE-1由胰腺分泌,在肠道中不被分解,完全经粪便排出,检验结果不受外源性胰酶制剂干扰[26].并且FE-1测定操作方便,适用于PEI的筛查和确诊患者的长期随访,建议每个新诊断为CP的患者在条件允许情况细下,都采用FE-1进行PEI的早期筛查,使PEI患者在早期实施足够的胰酶补充,有效预防营养不良[27].FE-1水平越低,患者患有PEI并需胰酶替代治疗的概率越高.尽管相关研究认为,FE-1含量＜200 μg/g时提示存在PEI[28],但PEI患者FE-1水平的准确截止值尚不能确定,故临床医生应将FE-1水平与患者症状、体征和营养状态等一起进行评估考虑.

2.4.2 其它间接测定试验: 3 d粪脂测定试验是诊断、量化脂肪泻的金标准,也是诊断PEI的重要标准[26],常采用Van de Kamer法进行测试,但因CP患者较差的依从性和检测的复杂性,其应用受限.该检测患者必须每天保持含有100 g脂肪的标准饮食连续5 d,并收集过去3 d内产生的所有粪便.对大多数患者而言,这个要求并不容易遵守,因此其替代检测逐渐被应用.13C-MTG呼气试验就是一项替代脂肪吸收系数在临床用于诊断PEI的检测[29].通过口服摄取13C-MTG 250 mg后,6 h内其的累积恢复量低于29%可作为13C-MTG诊断PEI的准确标记.与任何其他定量测试比较,呼气测试的主要优点是提供了13C呼气曲线,更直观地呈现出患者消化过程的动态变化.

3 CP患者营养不良的治疗

CP患者应采取全面综合治疗,建议由营养师参与监督饮食管理,包括戒烟、酒、适当运动和日光照射等,少食多餐,进食至少一餐正常的脂肪饮食,并重点提高能量和蛋白质的摄入量,应每年监测一次维生素状况,按需补充,确保足够的微量营养素,同时强调对于常见并发症的预防及治疗,如骨质疏松症以及肌肉减少症[30].当内科保守治疗方案仍无法改善患者营养状况及临床症状时,可酌情予以手术治疗.随着医学模式从生物医学模式向生物-心理-社会医学模式转变,心理因素及干预越来越受到重视,对于CP这类慢性疾病患者而言,长期腹痛、腹泻等症状容易引起焦虑、抑郁等情绪,影响了患者的治疗依从性及食欲,加重了营养不良[31],故目前提倡对CP患者实施心理评估及干预,尤其是治疗依从性较低的患者.

3.1 肠内及肠外营养 营养支持是CP患者营养不良的基础治疗方法,欧洲临床营养和代谢学会(European Society for Clinical Nutrition and Metabolism,ESPEN)于2020-01发布了《ESPEN急慢性胰腺炎临床营养指南》[32],该指南针对急性胰腺炎与CP中关于营养支持的关键问题提出了共识意见,涉及到营养风险评估、干预时机、途径及类型等.该指南推荐营养不良的CP患者如果口服营养支持无明显效果,则应给予肠内营养(enteral nutrition,EN),如果合并胃排空延迟、持续恶心或呕吐或胃出口综合征的患者中,应通过鼻空肠途径给予EN.肠外营养(parenteral nutrition,PN)适用于胃出口梗阻、复杂瘘管疾病或EN不耐受者,优先使用中央静脉通路实施PN.新指南推荐CP患者不应限制饮食,鼓励坚持均衡饮食,营养不良的CP病人应每天5-6顿小餐进食高蛋白、高能量的食物,避免高纤维饮食,并及时补充胰酶.除非脂肪泻无法控制,否则无需限制饮食中的脂肪.此外,CP患者应摄入足够的钙、维生素D,认识到骨质疏松症和骨折增加的风险,并应考虑采取预防措施.

3.2 胰酶替代治疗 胰酶替代治疗是CP患者PEI和营养不良治疗的基石.通过补充外源性酶使消化正常化,已被证明可以改善体重,减少粪便脂肪分泌,改善腹痛,提高生活质量,纠正营养不良[33].我国目前常使用的胰酶制剂有胰酶肠溶胶囊(商品名: 得每通)、米曲菌胰酶片(商品名: 慷彼申)等,对于胰酶制剂的用量,各国指南[6,34]仍未有统一标准,但目前临床常推荐成人初始剂量为(25000-40000) IU脂肪酶/餐,如疗效不佳,可依个体增加剂量,最大剂量可用至(75000-80000) IU脂肪酶/餐;儿童可给予(500-4000) IU脂肪酶/g膳食脂肪;婴幼儿推荐500-1000 IU脂肪酶/g膳食脂肪;婴幼儿也可予(2000-4000) IU脂肪酶/母乳喂养或120 mL婴幼儿配方奶粉.婴幼儿和儿童的推荐最大剂量不宜超过脂肪酶10000 IU/(kg·d).胰酶制剂报道的不良反应相对较轻,仅有个别严重报道如纤维化大肠病[35].胰腺疾病患者的十二指肠pH值低于正常值,pH值较低可干扰肠溶型胰酶的释放,降低有效性.因此,有部分学者建议在使用胰酶制剂是联用质子泵抑制剂、抗酸药、H2受体拮抗剂等抑酸药[6,36],尤其是对于有脂肪泻症状的CP患者,其可提供更有利于发挥高效率酶功能的十二指肠环境,改善脂肪吸收.

3.3 肠道菌群调节 回顾国内外指南,不论是《2020年美国胃肠病学会指南》[37],还是我国《2018年胰腺外分泌功能不全诊治规范》[38],针对CP患者的治疗更多的强调对症处理及生活管理.但在相关研究中发现[39],肠道微生物群在CP治疗过程中的作用及其对代谢过程(包括营养不良)的影响也是一个重要问题.Jandhyala等研究[40]发现从正常对照组到CP非糖尿病组再到CP糖尿病组,血浆内毒素水平逐渐升高,同时普氏杆菌(人类肠道中最重要的共生菌之一)和布鲁氏瘤胃球菌的丰度逐渐降低,普氏杆菌丰度与血浆内毒素、血糖状态呈负相关,故推测改变细菌菌群对于预防或延缓CP患者包括糖尿病在内的代谢并发症的发展,从而预防营养不良可能很重要.我国学者研究发现[41],CP患者肠道微生物区系失调,多样性和丰富度降低,类群组成发生改变,CP组肠道微生物群落中的菌落和放线菌丰度均低于正常对照组,而变形杆菌丰度高于正常对照组,CP组肠道菌群中大肠杆菌、志贺氏菌等属的丰度较高,而镰刀菌属的丰度较低,相关分析显示,双歧杆菌和乳酸杆菌与FE-1呈正相关,提示CP患者存在肠道微生物区系失调,部分受胰腺外分泌功能的影响.总之,CP患者的PEI和不同病因是否与肠道微生物区系失调有关仍存在争议,但笔者建议临床治疗中注意CP患者肠道菌群监控.

3.4 中医中药 CP在中医古代文献没有明确的病名,多属于“腹痛”、“胃脘痛”、“胁痛”、“泄泻”、“癥瘕积聚”等病症范畴,多归因于饮食不节、不洁、长期嗜酒、情志不畅以及外邪侵扰等因素,而致肝失疏泄,脾失健运,升降失司,或致脾胃损伤,脾气虚弱,运化失职.本病发病早期以湿热、气滞为主,后期则多表现为脾虚、血瘀,脾气亏虚,脾失健运,而脾主运化是脾在人体气化中起主导作用的重要体现,所以在CP的中药治疗中健脾、运脾非常重要.关于CP的中医辨证分型目前尚无统一的标准,陈瑜等[42]将CP归纳出7个证型: 寒实结滞型、热实结滞型、脾胃虚弱型、脾虚食积型、肝气郁滞型、肝胆湿热型、气滞血瘀型.既往不少研究表明CP患者在胰酶、马来酸曲美布汀等常规西药治疗基础上,联合应用中医中药能进一步提高疗效,已有报道使用的中药古方有血府逐瘀汤、膈下逐瘀汤合凉膈散、柴胡疏肝散、参苓白术散等,近年来还有一些医家根据经验自拟了针对CP的中药方剂,包括柴芍六君子汤、清胰左金汤、参苓半夏汤、加味丹葛止痛方等,均有一定的辅助治疗效果[43].近年来,针灸、穴位注射等用于临床治疗CP也取得了显著的疗效,常用穴位包括足三里、下巨虚、中脘、上脘、内关、梁门、阳陵泉、阴陵泉、地机、脾俞、胃俞、鸠尾、章门等.

3.5 内镜和外科手术治疗 在最新《2019年国际共识指南: CP的手术治疗及干预时机》中指出[44],手术可用于治疗CP顽固性腹痛及邻近器官出现局部并发症,指南中提出,在CP疾病进程中,早期手术治疗更能获益,可达到最佳的长期缓解疼痛效果,晚期胰腺炎疼痛的处理复杂,许多非手术和外科治疗方法仍需进一步评估.CP患者的手术治疗包括内镜和外科手术两大类,内镜手术包括体外冲击波碎石、内镜逆行胆胰管造影等,其目的在于使胰管和/或胆管引流通畅,缓解疾病进展,适用于合并黄疸、胰管多发结石或狭窄等患者.外科手术主要包括胰管引流和切除病变病灶(胰腺切除术)两种策略,手术方式依据病灶部位不同分为胰头肿大的CP患者可采用胰头切除术＋胰管引流术的联合术式,如Frey、Beger和Berne手术,主胰管扩张、胰头不肿大的CP患者可采用扩大的胰管空肠侧侧Roux-en-Y吻合术和Frey手术.相关研究[45]证实了手术治疗CP患者不仅在减轻疼痛方面,而且在改善营养状况方面也有一定效果,可能的机制包括缓解疼痛、减轻慢性炎症和解除胰管阻塞,并因此改善胰腺外分泌功能.然而,国内外指南对手术治疗CP营养不良及疼痛方案的选择方面仍存在争议,特别是如何选择恰当的内镜治疗和外科手术时机方面,缺乏多中心研究成果进一步验证.总之,手术治疗可能使CP营养不良获益,但营养不良并非CP外科治疗的指征,通常在内科保守治疗效果欠佳时考虑实施.

4 总结

营养不良是CP患者常见的临床表现,主要是由PEI有关.目前,CP患者的营养不良的诊断尚未统一,临床医生需要根据人体测量参数、检验参数、影像学诊断、胰腺外分泌功能检测等综合评估,早期发现CP患者的营养不良,及时采取干预措施,包括改善饮食及生活习惯、胰酶替代疗法、抑酸药辅助治疗、调节肠道菌群等,若内科保守治疗无效,可进一步采取外科手术干预.