老年起病的炎症性肠病临床特征的研究现况

林 珏,张 敏,郅 敏

林珏,张敏,郅敏,中山大学附属第六医院消化内科,广东省结直肠盆底疾病研究重点实验室 广东省广州市 510655

0 引言

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一组病因尚未阐明的慢性非特异性肠道炎症性疾病,包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn’s disease,CD).随着全国乃至全世界的年龄结构改变,老年人的比例越来越高.老年IBD包括了老年起病的IBD患者及年轻时发病、病程迁延至老年者,本文探讨的老年IBD主要是指前者.在现有的研究中通常将“老年”的患者定义为60岁以上的人群.有研究发现,大约10%-20%的炎症性肠病是在老年时期发病,且这一比例呈逐年递增趋势[1].

随着年龄的增长,老年人的身体将出现一些变化,如胃肠道平滑肌萎缩,肝肾代谢减慢,胃肠蠕动减少,免疫系统功能降低,白细胞介素-2受体表达和亲和力下降等表现[2],药物代谢也会受到影响.同时,由于IBD的症状与其他老年疾病症状重叠较多,因此老年IBD患者的诊断时间更长,误诊率更高,存在多种合并症及同时多药治疗的现状,导致无法及时进行治疗和干预.老年起病的IBD患者的临床表现、病程、治疗效果和可能的副作用,尤其是对患者生活质量的影响程度,与年轻患者不同[3];这些特点使得老年人IBD在诊断和治疗中有很多需要特殊关注之处.

值得注意的是,患有炎症性肠病的老年患者在临床试验中的代表性严重不足,多数试验将老年人群排除在外,使得这一人群的特点仍然缺乏研究[1].准确地描述这一群体的独特特征、研究老年IBD患者的疾病特点变得越来越重要.因此,本文将结合2017年至今国内外的文献报道,从发病机制、流行病学特征、临床特征及治疗这几方面对老年起病的IBD人群的特点做一阐述.

1 老年IBD发病机制与流行病学特征

1.1 发病机制 目前老年IBD的发病机制是否与青少年IBD相同尚不清楚.一般认为,IBD是由在基因易感的个体发育过程中出现免疫系统失调或肠道微生物菌群失调而造成[4].遗传学在老年IBD疾病发病机制中的作用较小[5].目前的研究中尚未发现与老年IBD患者较高发病年龄相关的基因突变.在此基础上,随着年龄的增长,衰老与生理功能下降有关,这些病理生理变化包括细胞衰老、原始细胞功能障碍和慢性炎症[6],导致肝肾代谢减慢,胃肠蠕动减少,免疫系统功能降低等表现[2].随着年龄的增长,管腔粘膜免疫系统的免疫紊乱可能会导致暴露于新抗原时无法产生保护性免疫应答,这些抗原来源于共生微生物、饮食产品和肠道感染的病原体[7].与年轻人相比,老年IBD患者的年龄相关性免疫衰退与系统性免疫缺陷有关[8,9].与年龄增长的生理变化还导致肠道中微生物多样性减少、肠道菌群发生变化,包括双歧杆菌等专性厌氧菌的多样性和丰度减少,而与IBD有关的肠杆菌、链球菌和葡萄球菌等兼性厌氧菌增加[5].这些病理生理变化可能为IBD的发生创造了条件,也对老年IBD的预后有关.以上发现均提示,后天因素和环境因素可能在老年IBD的发病中起到更重要的作用,值得在未来进一步研究并加以干预.

与此同时,老年人的饮食结构发生变化,胃肠动力和胃液pH值因粘膜萎缩而改变,肠道通透性增加,以及肠道微生物区系的变化可能影响宿主的炎症反应.除了与年龄相关的免疫和微生物变化外,随着年龄的增长,长期吸烟还可能导致微血管血栓形成和缺血,也可能导致老年患者IBD发病率的上升[10].瑞典的一项前瞻性队列研究,证明了坚持地中海饮食将降低晚发性CD(60岁以上起病的CD)的患病风险,但在UC患者未能观察到这一关系[11].来自欧洲的其他研究也支持这一观点,Andersen等人[12]研究发现,摄入谷类的纤维与CD的患病风险之间存在负相关,虽然该研究未针对老年患者进行分析.此外,另一项韩国的前瞻性研究也指出,吸烟史、贫血可能是老年亚洲人群患CD的危险因素[13].尚未发现与老年IBD相关的基因突变[14].

1.2 发病率与疾病诊断 在亚洲的老年人中,炎症性肠病的流行病学数据相当缺乏[15].我国的学者认为[16],老年性IBD发病增加的原因主要与人口老龄化及IBD发病率升高有关.而来自西方世界的研究提示[17],老年IBD的患病率可能远比我们想象中的要高得多.瑞典国家队列研究报告指出,首次诊断为IBD的患者中,年龄≥60岁约占23%;在英国的人群研究中[18],年龄≥60岁UC和CD患者分别约占25%及20%,且这一比例正在以一定的速度在递增.老年IBD发病率[18]为每年8/10万,其中CD为2.3/10万,UC为4.4/10万;而在美国的研究中,这一数据分别为UC每年 22.9/10万和CD每年12.8/10万[19].在过去30年,中国香港的老年IBD发病率增加了近9倍,UC和CD的发病率分别为1.25/10万和0.46/10万[20].各个地区近年来老年IBD的发病率如表1所示.值得注意的是,有研究表明[17],老年人IBD的发病率随着年龄的增加而降低: 65%的患者年龄为60岁-70岁,25%的患者年龄为70岁-80岁,10%的患者年龄超过80岁.在老年起病的IBD中,UC的发病率高于CD[19,20],且与老年性CD相比,老年性UC的发病率上升更快[20].

表1 报告老年IBD发病率的研究总结,按地理区域分层

韩国的一项研究提示[13],随着年龄的增长,CD患者男女比例逐渐接近,60岁以上起病的CD患者男女比例基本相同.近期香港一项人群研究提示[20],在老年发病组中男性占优势(57.8%).

与年轻人相比,老年人IBD的初始诊断通常更困难,从发病到确诊所需的时间也更长.平均而言,与年轻人相比,老年人的诊断延迟长达6年.延误诊断可能会在总体并发症和进展为狭窄和/或穿透性疾病方面对疾病结局产生负面影响,并可能导致手术需求的增加[21].有些疾病(如缺血性结肠炎、运动障碍、药物副作用等),在临床特征方面可能在一定程度上与IBD重叠,导致上述误诊及延长确诊时间,从而可能导致不适当的治疗或是延误治疗.

在鉴别诊断方面,由于IBD的症状与其他老年疾病症状重叠较多,因此老年IBD患者的误诊率更高.老年起病的IBD需与缺血性结肠炎、憩室疾病、节段性结肠炎、感染性结肠炎、NSAID诱导的肠炎、显微镜下结肠炎、恶性肿瘤、肠易激综合征等疾病鉴别[17].尤其是与憩室病相关的节段性结肠炎(segmental colitis associated with diverticulosis,SCAD),其发病率随年龄的增长而增加,60岁以上人群发病率30%以上.SCAD可以在疾病行为、并发症和内窥镜表现等方面模仿IBD[22].

1.3 家族史 一项意大利队列研究结果提示,晚发型CD患者(发病年龄≥60岁)的IBD家族史较早发型CD患者(发病年龄≤17岁)明显少见(4%vs26%,P＜0.0001)[27].

2 临床表现

2.1 疾病部位与疾病行为 对于UC患者,西方人更易患左侧结肠病变,而亚洲人群更易患直肠炎[5].Mañosa等人[28]及Afzali等人[17]的研究,通过比较老年起病和成人起病的IBD患者支持这一观点: 在UC患者中,老年起病的患者病变部位为广泛结肠病变及直肠炎的比例较低(33%比39%;P＜0.0001),而多为左半结肠病变.

对于CD患者,在西方人群中,老年起病CD组观察到的病变部位为结肠的患者明显更多,回结肠疾病主要发生在年轻患者中[17,18,27,28].相比之下,在香港的队列中,有39%的老年CD患者的疾病部位是回结肠,其次是分别有30%在回肠和结肠[20].而在韩国一项回顾性研究中发现,该研究中老年起病的CD患者在确诊时最常见的病变部位在回肠末端,且随着确诊年龄的增加,回肠受累的患者比例显著增加[29],作者认为其结论同其他研究得出的疾病部位不同这一差异可能是由于种族及各国总人口年龄分布的差异.

分别在美国、中国香港及韩国进行的队列研究报告均指出,老年CD发病组肛周疾病发生率明显低于成年组[19,20,29].且Song等人[29]研究发现,随着确诊年龄的增加,有活动和/或既往肛周病变的患者比例下降.然而在法国基于人群的大型队列研究有不同结论,结果显示,老年起病的CD患者肛周疾病的发生率为9%[30],与年轻起病的患者的发生率大致相同.

老年起病和成年起病IBD的表型和生理差异对其治疗和预后有重要影响[5].多个国内外研究指出,老年起病的CD患者的疾病行为比成年人较少有穿透性,具有更稳定和更温和的病程[19,20,27].老年起病的CD患者疾病行为为B2狭窄型比成人起病的患者比例更高,而分型为B3穿透型的比例较低[17,18,27,28].Ministro等人[31]发现,老年起病的CD患者,疾病的进展较慢;而在UC中未能发现这种现象.然而,最近基于人群的研究[26,32,33]表明老年起病的IBD也可能有一个侵袭性的病程,与成人起病IBD没有什么不同[34].

2.2 肠外表现 肠外表现在老年IBD中稍少见.一项法国的回顾性研究表明,在诊断时,约有5%的老年IBD患者有肠外表现,最常受累的器官是关节,其次是皮肤.此外该研究还指出,肠外表现在诊断时的出现独立地增加了对全身类固醇和免疫抑制剂的需求[35].另一项基于人群的研究结果显示老年IBD人群的肠外表现患病率为3%,而成人为5%(P＜0.05)[5].也有研究得出不同结论,Everhov等人[26]在瑞典的研究发现,与年轻组相比,肠外表现的发生情况相似.

2.3 并发症 老年起病的IBD患者出现感染等并发症的风险更高.美国一项回顾性队列研究比较了成人起病和老年起病的老年IBD患者在并发症方面的不同,观察到与老年起病的老年IBD患者相比,确诊为成人起病IBD的老年人与免疫抑制剂治疗相关的并发症(严重感染、恶性肿瘤和死亡的复合)的风险较低,可以很好地耐受免疫抑制治疗,并可能得到与年轻患者相似的疗效,这可能与他们的病程较长且有治疗经验的原因有关,老年起病的IBD患者则反之;而在疾病相关并发症的风险(手术、住院、需要升级治疗的临床症状)方面,老年起病和成人起病两个队列的结果是相似的[36].Mak等人[20]发现,与成人起病相比,老年起病IBD患者患巨细胞病毒性结肠炎和带状疱疹感染的风险显著增加.而两者在肺结核和艰难梭菌感染的风险无统计学差异.而在不同年龄队列的研究中发现,年龄似乎也在增加IBD机会性感染风险方面发挥作用[22].

老年起病的IBD患者发生静脉血栓的风险较高.老年是静脉血栓的独立危险因素,同时IBD本身的疾病特点和治疗方式也可能增加静脉血栓的发生风险[37].一项西班牙的大样本、多中心的病例对照研究发现,与成人起病的IBD患者相比,老年起病的患者血栓事件的患病率高出五倍[28].老年IBD患者合并静脉血栓将延长住院时间、增加医疗负担甚至是增加死亡率.因此,欧洲的IBD共识推荐对住院的IBD患者均予抗凝治疗[3].此外,临床医师还因建议患者戒烟、减重、多饮水、术后尽早活动.

2.4 住院率、预期寿命与死亡风险 在对住院成人进行的具有全国代表性的纵向研究中,Nguyen等人[33]与Rozich等人[34]观察到,老年IBD患者每年的住院率更高,住院死亡率更高,需要更多的侵入性手术和输血,并且医疗成本显著更高.严重感染和心血管并发症是这些老年患者住院的主要原因.高龄是需要住院的IBD患者预后较差的危险因素.在韩国进行的另一项研究也支持这一观点,Song等人发现[29],老年起病的IBD患者住院率更高;但作者同时提出,住院率还应考虑患者对住院的态度和偏好,如年轻患者更喜欢以门诊为基础的治疗而不是住院治疗.

一项针对65岁以上IBD患者的加拿大的研究提出[39],老年患者预期寿命和死亡率因IBD治疗方法的不同而异,包括药物有效性、安全性、疾病严重性等的影响.在决定老年IBD的治疗方法时,应平衡预期寿命和死亡风险的影响与降低并发症发生率的重要性.该文章同时指出[39],研究对象中服用美沙拉嗪的患者预期寿命最长,服用类固醇的患者的预期寿命最短,两者的平均寿命相差近10年.而接受免疫调节剂单一治疗和生物制剂单一治疗的患者的预期寿命相似.联合免疫抑制剂治疗可延长患者的预期寿命[39].

一项基于人群的研究指出,老年起病的UC和CD的主要死因是实体恶性肿瘤,IBD居第三位死因,分别占死亡的6.3%和9.1%.同时作者指出,对疾病活动的最佳控制可能会降低某些与IBD相关的癌症的风险,如结肠癌,从而降低死亡率[33].

3 老年IBD的治疗

3.1 药物治疗

3.1.1 传统药物: 现阶段的研究证据中表明,老年起病的IBD治疗原则与年轻人类似[4].

5-氨基水杨酸类药物是治疗轻到中度老年UC的首选药物.保留灌肠或栓剂与口服联合疗法优于单独口服疗法,但剂型的选择须考虑老年患者盆底和括约肌的生理功能[22].目前研究表明与5-ASA化合物相关的副作用相对较少.对于肾小球滤过率降低的老年患者,应考虑常规监测肾功能.

在国外的研究中发现,皮质类固醇在老年IBD患者与成年IBD患者中使用频率相近,而免疫调节剂和生物制剂的使用频率较低[26,34].老年IBD患者应尽可能减少皮质类固醇的暴露,或保持小剂量的维持疗法[5].长期或大剂量使用皮质类固醇有广泛的副作用,在老年患者中会被放大[22].往往会导致心衰加重、骨质疏松、精神疾病、电解质紊乱、白内障、青光眼或严重感染的发生,加大血压、血糖的控制难度[40],甚至增加了老年IBD患者的癌症风险[41].因此,长期服用皮质类固醇的患者应在用药后至少进行一次骨密度检查,并常规补充维生素D和钙剂[22];注意监测血压血糖水平,定期复查生化电解质及心脏功能相关指标,并嘱患者关注心衰、骨质疏松、眼部疾病的相关症状.

而在目前关于传统免疫抑制剂对IBD患者的研究中,有国内外多项研究发现[5,28,32],与其他疗法相比,硫唑嘌呤的疗效较差、起效时间长、不良事件发生率高.其中一项多中心的病例对照研究[28],老年起病组的不良事件发生率高于成人组(46%比32%,P=0.001),主要与骨髓抑制(包括再生障碍性贫血)和肝毒性有关.硫唑嘌呤对老年IBD患者的潜在严重治疗相关恶性肿瘤和结肠切除术的风险更高[5,28,32].且传统免疫抑制剂加剧了年龄在增加IBD机会性感染风险方面的作用[22].

此外有学者认为,甲氨蝶呤是治疗老年IBD的有效疗法,似乎不会增加恶性肿瘤的风险.因此,对于老年IBD患者应谨慎开始硫唑嘌呤的治疗,仔细权衡利弊,尤其应评估淋巴瘤和其他恶性肿瘤的发生风险[32].对于有恶性肿瘤个人病史或被认为有更高风险的老年IBD患者,小剂量甲氨蝶呤可能是首选的药物[22].

3.1.2 新型生物制剂: 老年患者对抗TNF-α制剂的起效时间长,疗效欠满意,严重不良事件和死亡发生率更高[22,28,42-44].其中有研究表明[28],导致老年起病的患者发生严重感染的可能性较高的原因,可能是由于免疫衰老的作用.最近一项来自日本的多中心回顾性研究[44]评价了抗TNF-α制剂治疗生物制剂naïve的老年起病的IBD的疗效和安全性,多因素分析显示,老年发病是抗TNF治疗疗效不佳的显著影响因素.但早期过渡到抗TNF治疗有望对有糖皮质激素依赖或抵抗的老年起病的IBD患者产生长期疗效[44].近期一项评估生物制剂在老年IBD患者中安全性的研究表明,与维得利珠单抗和乌司奴单抗相比,输注/注射反应在抗TNF治疗中更为常见[45].

而与抗TNF治疗不同的是,整合素α4β7抑制剂,如维得利珠单抗,与在老年IBD的治疗方面显示了较好的疗效及安全性[46],可作为IBD治疗的一线生物制剂或用于对TNF-α拮抗剂治疗效果不佳的中至重度活动性IBD患者.最近的一项事后分析报告了维得利珠单抗治疗在≥55岁的老年IBD患者中的疗效佳、安全性高,在不良反应中未观察到与年龄相关的差异[47].有研究发现既往抗TNF治疗是疗效欠佳的独立预测因素,在抗TNF治疗之前,早期、一线引入维得利珠单抗可能会得到更有利的临床结果[48].在最新的研究中,白细胞介素-12和白细胞介素-23的p40亚单位的单克隆抗体乌司奴单抗被认为与维得利珠单抗在老年IBD患者中同样安全有效[49].如果未来的试验可以进一步证实维得利珠单抗和乌司奴单抗等在老年人中的安全性和有效性,整合素抑制剂可能成为这一患者组的首选治疗药物.

3.2 手术治疗 老年IBD患者外科手术治疗的指征与年轻患者相同[26],包括肠穿孔、无法控制的出血、肠梗阻、瘘管形成、中毒性巨结肠和癌症.

在IBD中不同的疾病类型手术率有所不同.在老年IBD中对比,UC患者比CD患者有更高的手术率(调整后的风险比,1.34;95%CI: 1.16-1.55).原因可能为以下几点:一是由于UC手术的治愈性质,手术可减少或避免UC患者对免疫抑制治疗的需要[33],从而减少药物严重不良反应;二是老年UC患者可减少因延迟手术而导致术后并发症增加的风险[3].

在手术相关风险方面,国外一项大规模研究发现,老年IBD患者术后并发症和术后死亡率高于成人组,主要是由于老年患者较大的共病负担[18].

4 结论

综上,老年起病的IBD发病机制尚不清晰,后天和环境因素可能在老年IBD的发病中起到更重要的作用,值得在未来进一步研究并加以干预.其发病率正在迅速增加,尤其是亚洲国家,并将在未来所有IBD患者中占据相当大的比例.老年IBD患者的确诊需要更长的时间,且误诊率高.其疾病部位和疾病行为等与成人起病的患者有所不同,其中老年患者独特的病理生理学和临床特征使其治疗难度大,出现并发症的风险更高.目前国内外对于老年起病的IBD患者的治疗原则尚无明区别于成人IBD患者,但对于老年患者更应严格把握适应症,5-氨基水杨酸类药物和整合素α4β7抑制剂安全性较高,可能更适于老年IBD的治疗.随着新的IBD疗法的引入,重要的是停止无效的治疗并简化药物方案,权衡治疗的利弊,充分进行术前评估,把握手术指征,给予老年IBD个体化的治疗方案.然而,关于老年起病的IBD的临床数据并不充足,多数试验将老年人排除在外,且相对于西方世界对老年IBD的研究,亚洲地区的研究较少,与此同时,前人的研究多为描述性、观察性研究,缺乏相关客观证据支持老年起病的IBD患者与成人起病患者的区别,尤其是影像学方面.因此,有必要进一步研究来确定这一群体中的临床特征,从而更好地指导老年起病的IBD患者的临床管理.