小剂量阿司匹林联合拉贝洛尔治疗子痫前期的疗效研究Δ

王盈红，钮慧远，郑晓晓，戚婷婷，朱晓琴，姜 玲#(.淮安市妇幼保健院产科，江苏 淮安 00； .淮安市妇幼保健院急诊科，江苏 淮安 00； .淮安市妇幼保健院妇女保健科，江苏 淮安 00)

子痫前期是指在妊娠20周以后出现新发高血压、蛋白尿或者终末器官功能障碍的一种情况，该病属于妊娠期特有的多系统进展疾病，对母婴结局影响较大[1]。子痫前期可根据患者临床表现分为子痫前期与重度子痫前期，也可根据子痫前期发生时间分为早发型与晚发型[2]。多数学者认为，子宫-胎盘血管结构异常、炎症免疫过度激活、血管内皮细胞受损、遗传是影响子痫前期发病的原因[3]。临床针对无严重表现的子痫前期患者多予以常规治疗，如卧床休息、科学饮食等，对伴随严重症状的患者多予以药物治疗。阿司匹林在预防子痫前期方面有较好效果，但目前关于阿司匹林开始使用时间、具体使用剂量等多方面仍存在较大争议[4]。硝苯地平是一种钙通道阻滞剂，对控制血压有较好效果[5]。拉贝洛尔是肾上腺受体拮抗剂，能够降低外周血管阻力，扩大血容量[6]。本研究以此为基础，对比分析小剂量阿司匹林联合拉贝洛尔或硝苯地平在子痫前期治疗中的应用价值，为临床治疗与预防子痫前期提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

前瞻性选取2021年2—12月于我院治疗的254例子痫前期患者。(1)诊断标准：根据《妊娠期高血压疾病诊治指南(2020)》[7]拟定子痫前期诊断标准。妊娠20周后出现收缩压≥140 mm Hg或舒张压≥90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，伴有尿蛋白≥0.3 g/24 h，或随机蛋白(+)，或虽无蛋白尿，但合并有下列任何1项者，a.血小板减少(血小板计数<100×109/L)，b.肝功能损害(血清氨基转移酶水平>2倍正常值上限)，c.肾功能损害(血肌酐水平>1.1 mg/L或>2倍正常值上限)，d.肺水肿，e.新发生的中枢神经系统异常或视觉障碍。(2)纳入标准：①符合上述诊断标准，入院后确诊为早发型子痫前期；②处于妊娠周期34周以前发病；③属于初诊患者，入组前及妊娠期间未有特殊药物使用史；④年龄>20周岁；⑤患者、家属均知晓研究利弊，签署知情同意书。排除标准：①合并恶性肿瘤、肝肾功能异常者；②有高血压、糖尿病、肾炎病史，对研究所用药物如阿司匹林、拉贝洛尔、硝苯地平存在过敏反应者；③严重精神疾病或神志不清者；④存在凝血功能障碍者；⑤检查结果不清晰，依从性较差者。

依据随机数字表法将患者分为对照组(127例)、观察组(127例)。观察组患者年龄22～36岁，平均(28.21±3.10)岁；初产妇74例，经产妇53例；妊娠周期25～34周，平均(30.35±1.97)周；体重指数为20.10～25.65 kg/m2，平均(22.14±1.06) kg/m2。对照组患者年龄22～36岁，平均(28.31±3.04)岁；初产妇71例，经产妇56例；妊娠周期25～33周，平均(30.55±1.90)周；体重指数为20.10～25.65 kg/m2，平均(22.26±1.10) kg/m2。两组患者上述基线资料具有可比性。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》(2013版)的要求。

1.2 方法

所有研究对象治疗初期均予以低流量吸氧、镇静等基础治疗。

1.2.1 对照组：采用硝苯地平缓释片联合小剂量阿司匹林片治疗。口服阿司匹林片(规格：50 mg)，50 mg/d，连续服用14 d；同时，口服硝苯地平缓释片(Ⅱ)(规格：20 mg)，1次20 mg，1日2次，间隔12 h服药，连续服用14 d。

1.2.2 观察组：采用盐酸拉贝洛尔片联合小剂量阿司匹林片治疗。口服阿司匹林片(规格同对照组)，50 mg/d，连续服用14 d；同时，口服盐酸拉贝洛尔片(规格：0.1 g)，1次0.1 g，1日3次，连续服用14 d。

1.3 观察指标

(1)血清胱抑素C(CysC)：于治疗前(入院次日)、治疗结束后清晨空腹状态下取患者静脉血4 mL，采用酶联免疫吸附试验检测CysC水平(试剂盒购自上海瑞番生物科技有限公司)。(2)血流动力学指标：于治疗前(入组时)、治疗结束后检测患者血流动力学指标水平，包括血液黏度、红细胞比容和心脏指数。(3)不良妊娠结局：通过电话、门诊复查等方式，记录患者出现不良妊娠结局(宫内窘迫、新生儿窒息、宫缩乏力、产后出血、剖宫产和早产儿)的情况。(4)不良反应：记录患者用药治疗期间出现恶心、呕吐、心率增快和头痛等不良反应的情况。

1.4 疗效评定标准

临床疗效包括显效、有效和无效：显效，体征表现如水肿、高血压、蛋白尿、头痛头晕或视觉障碍等恢复正常；有效，体征表现如水肿、高血压、蛋白尿等虽然有所改善，但仍未达到正常范围；无效，未达到上述标准[8]。总有效率=显效率+有效率。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组、对照组患者的治疗总有效率分别为96.85%、88.98%，与对照组比较，观察组患者的治疗总有效率明显更高，差异有统计学意义(χ2=5.979，P=0.014)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups[cases (%)]

2.2 两组患者CysC水平比较

治疗前，两组患者CysC水平的差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的CysC水平均较治疗前降低，且与对照组相比，观察组患者的CysC水平更低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后CysC水平比较Tab 2 Comparison of CysC levels between two groups

2.3 两组患者血流动力学指标水平比较

治疗前，两组患者血流动力学指标水平的差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的血液黏度、红细胞比容和心脏指数均较治疗前改善，且观察组患者的血液黏度、红细胞比容低于对照组，心脏指数高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后血流动力学指标水平比较Tab 3 Comparison of hemodynamic indexes between two groups before and after treatment

2.4 两组患者不良妊娠结局比较

观察组、对照组患者不良妊娠结局总发生率分别为17.32%、28.35%，与对照组相比，观察组患者的不良妊娠结局总发生率更低，差异有统计学意义(χ2=4.379，P=0.036)，见表4。

表4 两组患者不良妊娠结局发生情况比较[例(%)]Tab 4 Comparison of adverse pregnancy outcomes between two groups [cases (%)]

2.5 两组患者不良反应发生情况比较

观察组、对照组患者不良反应总发生率分别为2.36%、11.02%，与对照组相比，观察组患者的不良反应总发生率更低，差异有统计学意义(χ2=7.628，P=0.006)，见表5。

表5 两组患者不良反应发情况比较[例(%)]Tab 5 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

3 讨论

流行病学调查结果显示，子痫前期发病率约为4%～6%，且有随产妇类型变化而相应改变的趋势，初产妇中子痫前期发病概率可能是经产妇的1.5～2倍[9]。已有研究结果证实，子痫前期的高危因素有初产妇、多胎妊娠、产妇年龄过小、基础疾病史和体外受精-胚胎移植受孕等[10-11]。全身小动脉痉挛是子痫前期的典型病理特征，能够导致机体肾脏、胎盘血流灌注不足以及血压升高[12]。

临床治疗子痫前期多用药物干预，在过往临床经验中，阿司匹林多被用于妊娠期预防子痫前期，但近年来，有学者将阿司匹林用于子痫前期的治疗，也取得了较好的效果[13]。阿司匹林属于环氧化酶抑制剂，具有较好的抗炎、抗凝以及缓解血管痉挛的作用，对于早发型子痫前期患者，能够明显改善其血液高凝状态，增加胎盘血流灌注，促进血液循环。有研究结果显示，与单独应用阿司匹林相比，阿司匹林与其他药物联合应用能在全方位改善子痫前期患者病症的同时减少阿司匹林使用剂量，避免妊娠期药物损害，扩大治疗方案的适用性[14]。

硝苯地平是一种常见钙通道阻滞剂，能够改善外周血管痉挛状况，促使全身血管扩张，降低血压并减轻心脏负荷，改善微循环，缓解子痫前期病症，有降压迅速的特点，现多用其缓释片进行平稳降压。本研究中，对照组患者使用小剂量阿司匹林与硝苯地平联合治疗，治疗总有效率达到88.98%，且CysC水平从治疗前的(2.76±0.45) mg/L降至治疗后的(1.26±0.15) mg/L，说明机体肾功能得到了一定的改善。同时，在血流动力学指标方面，对照组患者治疗后的血液黏度、红细胞比容和心脏指数均有不同程度的改善。说明小剂量阿司匹林联合硝苯地平对子痫前期的治疗有一定的临床效果，与刘帅英等[15]的研究结果类似。推测其原因在于硝苯地平能够通过抑制Ca2+内流，实现松弛血管平滑肌、扩张冠状动脉并增加冠状动脉血流量的目的；同时，硝苯地平能够扩张周围小动脉，降低外周血管阻力，使血压降低，缓解肾功能异常等症状[16]。

拉贝洛尔是一种肾上腺素受体阻断剂，与硝苯地平相比，其降压作用更为缓和，并不会引起血压降低后心率加快和反射性头痛，能以更温和的方式改善子痫前期患者病症[17]。本研究结果显示，治疗期间，观察组患者的不良反应发生率更低，与前期推论一致。同时，观察组患者的治疗总有效率(96.85%)高于对照组(88.98%)，治疗后的CysC水平、血液黏度、红细胞比容和心脏指数的改善程度更明显，不良妊娠结局总发生率更低，与曾丽萍等[18]的研究结果类似。原因可能是拉贝洛尔能够在持续降低血管阻力、减慢房室传导和心率的同时，逐步增加冠状动脉血流量，且此过程并不会影响患者肾功能和胎盘血流量，还可以通过对抗血小板聚集，在不改变胎心率的情况下，促进胎儿肺部成熟[19-20]。

综上所述，与小剂量阿司匹林联合硝苯地平相比，小剂量阿司匹林联合拉贝洛尔治疗子痫前期效果更好，在未增加不良反应的情况下，对肾功能、血流动力学改善更明显，且出现不良妊娠结局概率更低。