炎症在糖尿病肾病中的致病性及其治疗的研究进展

贺枫，刘远方，杨睿斐，刘媛媛，路兴华，王金羊

（1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.郑州大学第五附属医院肾内科，河南 郑州 450052；3.甘肃省人民医院内分泌科，甘肃 兰州 730000）

糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DN）是1型和2 型糖尿病的常见并发症，也是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的主要原因，增加了慢性肾脏疾病的发病率及糖尿病患者的死亡率。DN是一种多因素疾病，其特征在于高血糖水平、晚期糖基化终产物（advanced glycation end products，AGEs）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活等血流动力学和代谢因素的复杂的相互作用。目前糖尿病患者的治疗主要是严格控制血糖、血压及血脂。然而，这些干预措施并不能阻止患者CKD 进展[1]。因此，寻找针对DN 的新治疗方法迫在眉睫。炎症是一种响应有害物质而激活以维持组织稳态和完整性的反应机制。然而，炎症反应的慢性激活会引发附带的伤害作用[2]。研究发现[3]，炎症反应在糖尿病并发症的发生和进展中的具有关键作用。因此，调节炎症反应已成为预防及减轻糖尿病肾病的潜在方法。这些治疗方法主要是基于抑制参与炎症反应的粘附分子、趋化因子、细胞因子、免疫细胞和细胞内信号通路[4]。因此，本文主要对炎症反应与DN 的关系以及免疫细胞、免疫炎症介质和细胞信号通路在DN 中的作用作一综述，以期为DN 的预防和治疗提供理论支撑。

1 炎症反应与DN 的关系

在DN中，高血糖促进受损的肾小球和肾小管细胞表达炎症介质（趋化因子和细胞因子），这些促炎因子可通过NF-κB、JAK/STAT、TGFβ/Smad 等信号通路诱导细胞外基质沉积和肌成纤维细胞的分化、增殖，从而导致肾损伤[5，6]。炎症病灶渗入后，与肾小球和肾小管细胞相互作用，激活基质肾细胞并释放趋化因子、细胞因子和促纤维化因子，从而放大炎症反应加重肾损伤[7]。

此外，在DN 中氧化应激和炎症反应之间存在密切的关系。氧化应激可通过NF-κB 和激活蛋白-1（activating protein-1，AP-1）来促进促炎因子的释放。并且，葡萄糖会增加患者血浆中的IL-6、IL-18的浓度，而抗氧化剂谷胱甘肽则会降低促炎因子的表达[8]。同时，在糖尿病患者中发现[9]，氧化应激标志物与细胞间粘附分子（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）和其他炎症介质之间存在强烈且独立的关系。因此，细胞粘附分子、趋化因子和细胞因子在与DN 相关的肾损伤中起关键作用。

2 免疫细胞在DN 中的作用

2.1 巨噬细胞 巨噬细胞作为DN 发生过程中被早期招募的免疫细胞，与疾病的发生发展密切相关。巨噬细胞通过激活活性氧、促炎细胞因子、趋化因子等诱导DN 肾损伤。此外，巨噬细胞活化和积累与高血糖、肾小球/肾小管损伤、内皮活化和肾功能下降呈正相关，且巨噬细胞还可诱导蛋白尿和肾小球硬化[10]。在DN 的早期和中期，浸润的巨噬细胞主要是单核细胞，并分化成促炎性M1 表型。M1 巨噬细胞产生大量的TNF-α，加速DN 的炎症过程[11]。此外研究证实[12]，促炎的M1 巨噬细胞与糖尿病肾损伤密切相关。总之，巨噬细胞表型和功能最终决定了DN 的结局。然而，M2 巨噬细胞分泌IL-10，具有有效的抗炎作用[12]。因此，诱导M2 表型一直是DN免疫治疗的关键目标之一。

2.2 树突状细胞 树突状细胞（dendritic cell，DC）是许多器官中的单核吞噬细胞。在肾脏中，DC 充当先天免疫和适应性免疫之间的桥梁，并在DN 进展过程中参与肾小管间质免疫细胞串扰。成熟的DC产生细胞因子激活T 淋巴细胞和肾巨噬细胞，从而介导炎症和肾损伤[13]。研究发现[14]，Fms 样酪氨酸激酶3 抑制剂，可减少DC 的数量和成熟，并改善炎症和CKD。

2.3 淋巴细胞 研究表明[15]，糖尿病患者肾间质中活化的CD4+、CD8+T 细胞增加，并促进IFN-γ 和TNF-α 的释放，进而激活巨噬细胞和内皮细胞促进炎症反应，并导致纤维细胞的纤维化，增加白蛋白尿。研究发现[16]，CTLA4-Fc 通过阻断全身T 细胞激活来改善糖尿病肾病。其中，CD4+T 细胞中的调节性T（Tregs）和T 辅助亚型17（Th17）细胞与DN 的肾损伤密切相关[14]。靶向Th17 细胞的霉酚酸酯可减轻DN 小鼠的蛋白尿和肾小管间质纤维化[17]。此外，B细胞在T1DM 发展过程中也发挥重要作用，然而B细胞在糖尿病肾病中的作用尚不清楚，可能通过抗原提呈、抗体产生、免疫复合物产生和或细胞因子产生等方面的作用参与糖尿病肾病的发展[18]。

3 免疫炎症介质在DN 中的作用

3.1 ICAM ICAM 参与血液和组织之间的白细胞运输。这些分子介导白细胞在血管内皮细胞上的滚动，并将它们紧密粘附在内皮上，从而进一步被募集到炎症病灶。因此，ICAM 介导白细胞和内皮细胞之间的相互作用，在DN 中起关键作用。有许多ICAM 参与糖尿病相关肾损伤的发生和发展，ICAM-1 与糖尿病患者的尿白蛋白排泄率或微量白蛋白尿有关、血管细胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）水平与蛋白尿相关[19]。另有研究表明，血管粘附蛋白-1（vascular adhesion protein-1，VAP-1）与eGFR 下降和白蛋白尿有关。此外研究发现[20]，口服VAP-1 抑制剂ASP8232 联合RAS 阻断剂可延缓肾损伤的进展。

3.2 趋化因子 趋化因子是参与肾小球和肾小管间质炎症的可溶性小信号蛋白。这些分子由肾细胞招募和激活白细胞而释放的。在DN 患者肾活检中发现了大量的趋化因子，如CCL2、CCL5、CXCL5、CXCL8、CXCCR2、CCR4、CX3CR1。随着巨噬细胞浸润、蛋白尿和肾功能下降，趋化因子的表达逐渐升高。因此，许多趋化因子参与糖尿病肾病的进展。研究报道[21]，在糖尿病动物模型中，趋化因子及其受体的拮抗药物具有减缓肾损伤的作用。

3.3 细胞因子 TNF-α 影响白细胞的招募和激活，加剧DN 相关的炎症反应。在糖尿病肾脏中，TNF-α 及其受体TNFR1 和TNFR2 参与细胞因子、趋化因子、生长因子、细胞外基质蛋白的合成，并介导对足细胞、系膜细胞、内皮细胞和上皮细胞的多种细胞毒性作用。此外，在DN中，患者的血清和尿中TNF-α水平升高且与糖尿病患者的蛋白尿密切相关，表明TNF-α 是DN 潜在的预后生物标志物。临床研究发现[22]，可溶性TNF-α 拮抗剂（TNFR:Fc）可降低尿中TNF-α 的浓度以及减缓DN 相关的肾损伤。IL-6 是一种在炎症病理中起关键作用的细胞因子。研究发现[23]，IL-6 增加了2 型糖尿病患者发生肾病的风险，并且在DN 患者尿液中IL-6 水平升高，因此IL-6与DN 的发生发展密切相关。IL-18 是IL-1 细胞因子家族的成员，由炎症小体激活，可诱导与细胞凋亡、氧化应激、血管生成和细胞粘附相关的另一种细胞因子和促炎基因的表达，如NOX-4、p53、Il-8、TNF-α、VEGF 和ICAM-1。糖尿病患者肾小管上皮细胞中MAPK 信号通路的激活可上调IL-18 的表达，并且IL-18 已是血清和尿液中的DN 的预测标志物[24]。以上研究结果表明，任何能够抑制IL-18 表达的药物都可能成为预防或治疗糖尿病肾病的潜在治疗因素。

4 DN 中相关炎症反应信号通路

4.1 NOD 样受体 核苷酸结合寡聚化结构域（nucleotide-binding oligomerization domain，NOD）样受体（NLR）是模式识别细胞质受体，与糖尿病中的先天免疫、炎症和代谢密切相关。其中，含核苷酸结合寡聚化结构域的蛋白1（NOD1）和NOD2 是导致DN炎症的信号转导通路的关键成员。高葡萄血浓度增加了系膜细胞中NOD1 和NF-κB 的表达，然而NOD1 抑制剂ML130 降低了炎症反应。此外，高血糖激活了肾小球血管内皮细胞中NOD2 的表达，从而以MEK/ERK 介导的方式促进了内皮细胞向间质细胞的转化[25]。

NLRP 家族含有pyrin 结构域的蛋白（NLRP），由NLRP1、NLRP3、NLRP6 和NLRC4 组成，它们是不同炎症小体的关键成分。炎症小体与代谢紊乱相关，如糖尿病、肥胖症和动脉粥样硬化等。其中，NLRP3 炎性体的激活参与了DN 中炎症反应的产生和持续炎症。另外，高血糖会增加NLRP3 的表达并激活Caspase-1，从而诱导IL-1β 和IL-18 的释放。在糖尿病小鼠中，阻断NLRP3 基因后改善了肾功能和炎症以及Smad3 信号通路的激活[25，26]。

4.2 Toll 样受体 Toll 样受体（TLR），尤其是TLR2 和TLR4 在DN 中的重要作用。TLRs 通过NF-κB 信号通路诱导肾损伤和纤维化。因此，减少与TLRs 相关的炎症反应可能为糖尿病肾病提供新的治疗方法。在晚期DN 小鼠模型中，给予TLR4 拮抗剂CRX526可显著降低白蛋白尿、血尿素氮、肾小球肥大、肾小球硬化和肾小管间质损伤[25]。

4.3 NF-κB NF-κB 是一种普遍存在的转录因子，可调节趋化因子、细胞因子和粘附分子的表达。目前可通过靶向受体、上游激活激酶、蛋白质降解、衔接分子、核易位和DNA 结合等方法抑制NF-κB 的表达。研究表明[26]，抑制NF-κB 在DN 相关的病理生理过程具有潜在的有益作用。如Celastrol 是NF-κB 抑制剂，可改善胰岛素抵抗、体重、肾损伤、促炎细胞因子水平和系膜基质细胞扩大[27]。

5 新型糖尿病药物在DN 中的抗炎作用

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂可减少肾小管对葡萄糖的重吸收。有证据表明[28]，新型的口服降糖治疗改善了2 型糖尿病患者的肾损伤。临床试验表明，SGLT2 抑制剂（SGLT2i）对DN 的炎症反应具有抗炎作用。如达格列净可降低肾脏巨噬细胞浸润，减少炎症因子，改善肾功能[29]。在临床领域，已经开展了一些关于SGLT2i 在糖尿病患者中的作用研究，且其效果得到临床认可。Hiruma S等[30]对CVD 高风险的T2DM 患者进行研究，结果显示予以恩格列净治疗可降低DN 的发生率和肾功能的损伤。另有研究表明[31]，经二甲双胍和卡格列净治疗后，患者TNFR1、IL-6、金属蛋白酶7 和纤连蛋白1水平降低。因此，SGLT2i 有助于逆转与炎症、细胞外基质更新和纤维化相关的分子过程。此外，二肽基肽酶4 抑制剂（DPP4i）对糖尿病肾病的保护作用也已得到证实。其中，西格列汀具有肾保护作用，包括抗氧化、脂毒性介导的炎症和抗纤维化作用[32]，其在治疗T2DM 方面具有显著效果。GLP-1 受体激动剂可增强葡萄糖依赖性胰岛素合成和分泌、β 细胞增殖、抑制β 细胞凋亡、延迟胃排空和通过减轻体重的饱腹效应来进行调节食欲，并通过饱腹感影响食欲与减轻体重，从而控制肥胖和T2DM 患者的代谢，还可减少白蛋白尿和组织学肾损伤，并下调与炎症相关的基因（NF-κB、TNF-α、MCP-1）[33]。总之，这些新型抗糖药物对糖尿病患者心血管和肾脏并发症的治疗提供了更多选择。

6 总结与展望

DN 是导致CKD 及ESRD 的主要原因之一。目前糖尿病患者的治疗方法包括控制血糖、胆固醇和高血压，但对ESRD 和心血管风险提供不完全的保护。因此，迫切需要对DN 患者应用更有效的治疗方法。总之，新兴的DN 治疗方法集中于调节控制DN功能和结构异常的炎症通路上，如控制某些趋化因子及其受体、细胞因子、NF-κB、NOD1、NOD2、NLRP3 炎性小体、TLR4 和TLR2 通路可有效减缓DN的发展。此外，巴瑞替尼和卡那单抗在DN 患者治疗中取得了良好的效果。尽管最近SGLT2i 和GLP-1 RA 的临床试验已经对DN 患者产生了有益的影响，但其他特定的抗炎作用需要进一步研究，使患者可以从中受益。