妊娠期亚临床甲状腺功能减退合并甲状腺过氧化物酶抗体阳性的研究

2023-03-21何江艳周意园黄华

医学信息 2023年1期

何江艳，周意园，黄华

（1.贵州中医药大学第一临床医学院，贵州贵阳 550025；2.贵州中医药大学第一附属医院产科优生研究中心，贵州贵阳 550001）

近年来关于亚临床甲状腺功能减退（subclinical hypothyroidism，SCH）与不良产科结局之间的联系在内分泌学、妇产科和围产医学领域一直存在激烈的争论。甲状腺激素对维持母体健康和胎儿的生长发育必不可少。妊娠期女性对甲状腺激素的需求明显增多，同时由于孕期母体肝脏合成甲状腺结合球蛋白增加、肾脏对碘的清除率增加以及绒毛膜促性腺激素水平升高等特殊生理改变[1]，因此妊娠期女性的甲状腺负担进一步增加，尤易发生SCH，且其发生率明显高于非妊娠女性。妊娠期SCH 是指游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）和血清总甲状腺（total thyroxine，TT4）水平正常的孕妇血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平升高。甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）是最常见的抗甲状腺自身抗体，与甲状腺过氧化物酶结合后可抑制酶活性，破坏甲状腺滤泡细胞，导致甲状腺功能减低，因此妊娠期TPOAb 阳性不但与妊娠生理状态下的甲状腺功能减低有叠加协同作用，加重妊娠女性SCH 的发生及发展，极大增加SCH 进展为临床甲减的风险性，而且TPOAb 阳性还是不良妊娠结局的独立危险因素[2，3]。国内外许多研究显示[4，5]，妊娠期SCH 合并TPOAb 阳性显著增加了孕妇及胎儿发生不良妊娠结局的风险，如子痫前期、流产、早产等。且据最新研究报道[6]，妊娠期女性TPOAb 阳性率为8%～15%，而妊娠期SCH 患者的TPOAb 阳性率更高，可高达20%～40%。因此，注重孕早期甲状腺功能的筛查与监测尤为必要，筛查中发现甲状腺功能异常应尽早积极干预，以降低孕妇及胎儿发生不良妊娠结局危险，推动妇幼健康高质量发展。

1 妊娠期SCH 合并TPOAb 阳性对妊娠妇女的影响

SCH 合并TPOAb 阳性是妊娠期女性常见的内分泌疾病，该病起病隐匿，因无明显的临床症状，容易被忽视，从而导致临床误诊、漏诊，但该病与妊娠期多种不良妊娠结局密切相关。甲状腺激素在葡萄糖代谢中起着重要作用，不但可以加速胰岛素分解，而且可增加胰岛素分泌并降低机体对胰岛素的敏感性，维持血糖的动态平衡。相关研究表示[7，8]，妊娠期SCH 合并TPOAb 阳性与妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）的发生密切相关。另有研究也表明[9]，妊娠期SCH 和TPOAb 阳性均与GDM 的发生风险呈正相关，故当孕妇处于SCH 合并TPOAb阳性状态时，这种风险进一步增加，因为此时孕妇体内升高的TSH 和免疫功能异常都影响机体胰岛素抵抗程度，导致葡萄糖异常代谢，从而使血糖升高，增加GDM 的发生率[10]。此外，TSH 升高是脂代谢异常的独立危险因素，总胆固醇、低密度脂蛋白及甘油三脂的升高与TSH 水平呈正相关，妊娠期SCH 合并TPOAb 阳性时，孕妇体内可能存在脂质代谢紊乱，且血脂异常的风险随着TSH 水平的升高而增大，而脂质在体内的积累易导致动脉中的斑块形成，并增加孕妇心血管疾病的发生风险，对妊娠女性及其子代造成更大的危害[11]。

妊娠期高血压是妊娠期特有又严重威胁孕产妇及围生儿生命健康的心血管疾病。研究表明[12]，与甲状腺功能正常者相比，妊娠期SCH 孕妇发生妊娠期高血压和子痫前期的风险显著增加，其中TSH 的升高与子痫前期的发生呈U 形相关，而TPOAb 与妊娠高血压或先兆子痫无关，探究其机制可能是在SCH 状态下，孕妇心脏指数下降，心输出量下降，且异常的甲状腺激素可能损害血管内皮细胞功能，使一氧化氮生成减少，血管舒张受损，外周血管阻力升高，最终发生妊娠期高血压[13]。

此外，妊娠期高血压和子痫前期是胎盘早剥的高危因素，胎盘早剥也是一种严重的血管相关妊娠期并发症，是产后出血的主要原因之一。研究发现[14]，妊娠期SCH 和TPOAb 的异常升高可导致胎盘早剥的发生风险率较正常孕妇显著增加3 倍左右，极大威胁母儿健康。同时，子痫前期的孕产妇还易并发胎儿生长受限、早产、羊水异常和宫内死亡等围产期母婴不良结局，增加胎儿致畸率及死亡率[15]。因此，高度重视妊娠期SCH 合并TPOAb 阳性患者的围产期监护和干预对保证母婴安全具有重要意义。

2 妊娠期SCH 合并TPOAb 阳性对妊娠子代的影响

母体正常的甲状腺功能对于维持胎儿的正常发育和成熟十分重要。胎儿甲状腺在妊娠10～12 周才开始形成，18～20 周开始产生甲状腺激素，26 周时可建立完整的甲状腺功能，直到妊娠36 周胎儿血清甲状腺激素水平才达到成人水平，因此在妊娠中早期，胎儿甲状腺激素的来源完全依赖于母体通过胎盘提供[16]。若妊娠期甲状腺功能异常，势必会影响胎儿全身各系统的发育与成熟，特别是在妊娠前3 个月胎儿发育的关键时期。Li Y等[17]对1268 例妊娠期女性进行研究，结果发现妊娠16～20 周时母体甲状腺功能异常影响25～30 个月儿童的智力和运动发育，且SCH 状态及TPOAb 阳性的孕妇，其子代智力评分和运动评分均显著低于甲状腺功能正常及TPOAb 阴性的孕妇。随后其他学者通过临床研究及动物试验也得出一致的结论[18，19]。妊娠前半期是胎儿大脑中主要部分及脑干大部分神经发育健全的关键窗口期，妊娠早期母亲SCH 可导致子代海马中与认知功能密切相关的脑源性神经营养因子及其下游分子和神经生长因子在基因及蛋白水平上的表达降低，影响神经元增殖和迁移的过程，抑制轴突和树突生长，降低突触可塑性，并引起神经元细胞凋亡，破坏神经元增殖和凋亡的平衡，损害后代记忆和学习能力的发展，而妊娠早期及时开始激素替代治疗对子代神经认知能力有改善作用。

此外，妊娠期SCH 和TPOAb 阳性均可增加早产、流产的发生风险。杨俊娟等[20]研究表明，与甲状腺功能正常的孕妇比较，SCH 及TPOAb 阳性的孕妇中流产、早产的发生率明显升高。其他关于甲状腺疾病与妊娠结局的研究也指出[21-23]，孕期SCH 可增加妊娠前3 个月自然流产的发生风险，且与妊娠34 周前的早产风险增加密切相关，即随着母体内TSH 水平的升高，流产、早产的发生风险越高，此外，研究还指出[24]，即使在甲状腺功能正常和TSH 轻度升高而尚未达到SCH 状态的患者中，单纯TPOAb 阳性也是流产、早产等诸多不良妊娠结局发生的危险因素，可能是因为TPOAb 作为免疫功能异常指标，可导致胎盘的不稳定植入。近年来由于二胎政策的全面开放以及越来越多的育龄女性推迟生育年龄，高龄孕妇比例急剧增长，高龄是流产、早产的一个高危因素，并且高血压和糖尿病等疾病的患病率也随着年龄增长而增加，而TPOAb 滴度也随年龄的增加而升高[25]。高龄孕产妇这些条件可能共存，进一步增加了流产、早产、GDM 等不良妊娠并发症的发生风险。母体甲状腺自身抗体属于IgG，所以TPOAb 可通过胎盘激活胎儿补体系统或直接损害子代甲状腺功能，同时由于胎儿时期甲状腺不成熟，进一步加剧了胎儿体内甲状腺激素的缺乏程度，引起胎儿宫内发育不良、早产等[26]。

3 妊娠期SCH 合并TPOAb 阳性的诊断及治疗

在怀孕期间，母体SCH 合并TPOAb 阳性对妊娠过程和儿童的神经发育存在负面的影响。由于妊娠期甲状腺相关激素存在特异性改变，非妊娠期甲状腺功能指标的参考范围不适用于妊娠期，由此国内外指南均建议建立各地区或各单位妊娠三期血清TSH 的特异性参考范围，若无法建立者，以4.0 mU/L为妊娠特异性参考范围上限，指南还指出对于妊娠期SCH 合并TPOAb 阳性患者，若TSH＞2.5 mU/L，建议L-T4治疗，若TSH＜2.5 mU/L，只需要监测THS水平[27]。近期研究指出[28，29]，与未治疗的妊娠期SCH或TPOAb 阳性患者相比，L-T4治疗不仅可降低SCH合并TPOAb 阳性患者的流产及GDM 发生率，增加活产率，而且对后代的神经智能发展发育也有积极的改善作用。此外，TPOAb 阳性的SCH 妊娠女性即使从孕中期开始补充L-T4也会受益，相比TPOAb阴性者，阳性女性补充了L-T4之后的流产、早产、妊娠期高血压等并发症率和不良结局率均能明显降低[3，4]，而且小剂量甲状腺激素替代治疗还有利于提高SCH 合并TPOAb 阳性妇女的体外受精成功率和妊娠结局[30]。相反，也有文献表明[5]，无论TPOAb是否阳性，L-T4都不能改善妊娠期SCH 患者随后的妊娠结局。因此，尽管近些年妊娠期甲状腺疾病诊治方面的循征医学证据逐渐增多，但该领域还存在较多的知识空白，仍迫切需要更多高质量的医学研究证据为临床工作提供依据。