双相障碍共病焦虑的研究进展

王士良 葛陈捷 汪宏 钱敏才

双相障碍主要表现为心境的高涨和低落，伴随思维和行为的改变，临床可表现为躁狂、轻躁狂、抑郁或混合状态。焦虑主要表现为过度的担忧和恐惧，主要类型有广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、场所恐惧症、特定恐惧症、社交焦虑障碍和分离性焦虑等。临床或流行病学研究发现，双相障碍共病焦虑的发生率高，且影响临床诊断、治疗和预后。本文对双相障碍共病焦虑的流行病学、影响病情的相关因素和危害、治疗等方面作一综述。

1 双相障碍共病焦虑的流行病学

早在Kraepelin时代（1921年），焦虑被描述是双相障碍的突出表现，其中将伴有显著抑郁和焦虑者称为“抑郁焦虑性躁狂”，以焦虑为主者描述为“绝望性焦虑心境”[1-2]。双相障碍抑郁相共病焦虑的报道较多，吴志国等[3]研究发现，双相Ⅱ型抑郁相共病任一焦虑障碍为56.0%。Chang等[4]研究显示，双相抑郁共病任何类型的焦虑障碍是双相躁狂的4.10倍。在双相障碍中，可能抑郁相更易共病焦虑。Sala等[5]对446例双相障碍患者进行研究发现，43.35%的患者共病焦虑，其中双相亚型依次为未特定型（41.8%）、抑郁相（20.6%）、混合相（19.6%）、躁狂相（9.3%）、轻躁狂相（8.8%）；对双相共病焦虑的患者进行观察，发现他们更倾向于抑郁发作，而非躁狂发作。焦虑在儿童青少年双相障碍中更为常见。STEP-BD研究发现，起病于13岁前的双相障碍共病一种焦虑的发生率为69%，13～18岁起病者中54%共病焦虑，18岁以后起病者中38%共病焦虑[6]。儿童期焦虑被认为是发育限制的内化现象，且并不一定是病理性的，如儿童期怕黑，部分焦虑症状可以被认为是正常发育的一部分。数项关于焦虑和双相障碍发病时间的关系研究发现，焦虑的发生早于双相障碍。一项基于社区的纵向调查发现，青少年焦虑、抑郁会增加成年双相障碍的发病风险，其中青少年焦虑对成年早期双相障碍发病至少增加5倍的风险[7]。

2 影响双相障碍共病焦虑病情的相关因素和危害

2.1 儿童期受虐经历 有儿童期受虐经历者更易出现焦虑情绪，且儿童期的受虐经历与双相障碍患者的自杀企图相关，在一定程度上会增加自杀风险，儿童期受到的情感忽视越重，患者对自杀行为的态度越肯定[8-9]。Barbara等[10]研究发现，儿童期受虐与双相障碍共病焦虑有关，儿童创伤问卷评分较高，情感受虐、躯体受虐等分量表评分均与共病焦虑有关。

2.2 起病年龄 双相障碍共病焦虑患者的发病年龄早于无共病的双相障碍患者。STEP-BD研究发现，双相障碍共病焦虑患者的起病年龄为（15.6±7.9）岁，而无共病焦虑者为（19.4±8.3）岁，且双相障碍起病年龄越小，共病焦虑的发生率越高[11]。来自社区的青少年焦虑患者躁狂发生率高达50%[12]。Lee等[13]研究发现，有无共病焦虑的患者首次住院年龄无显著差异，而共病焦虑者的发病年龄早于无共病焦虑者，分别为12.9、22.0岁。焦虑的发病往往先于双相障碍，提示焦虑可能是双相障碍的潜在早期特征[14]。

2.3 疾病严重程度 共病焦虑的双相障碍患者情绪正常间歇期明显缩短，且康复率明显低于无共病焦虑者（59.3%比33.8%）[11]。共病焦虑显著影响病程和治疗效果，共病者病程长，情感障碍的发作次数多[15]。双相障碍的预后不佳与其复杂的临床表现有关。焦虑是常见的共病之一，其中焦虑特征甚至被认为是双相Ⅰ型障碍的一种内在表型，这些共病的存在会加重患者认知功能损害，延长病程，促使疾病复发，增加自杀风险，甚至缩短患者寿命[16-17]。

2.4 自杀风险 共病焦虑的双相障碍患者自杀企图明显高于无共病焦虑者，汉密尔顿焦虑量表、汉密尔顿抑郁量表、蒙哥马利抑郁评定量表、贝克抑郁自评量表评分均高于无共病焦虑者，功能大体评定量表评分低于无共病焦虑者[13]。共病焦虑的双相障碍患者住院次数更多，精神病性症状和自杀企图更明显[17]。Aswin等[18]研究发现，共病焦虑患者有更多的情感性发作，更显著的自杀观念，且社会功能更低。

2.5 酒精和物质滥用 共病焦虑的双相障碍患者有更多的酒精和物质滥用情况。酒精和物质滥用或依赖在双相障碍共病焦虑的终身共患率分别为37.8%和26.0%[11]。Lee等[13]研究发现，有无共病焦虑的双相障碍患者酒精滥用或依赖情况无显著差异，分别为21.7%和33.3%；而其他物质滥用或依赖共病焦虑者明显高于无共病焦虑者，分别为34.8%和9.5%。Mitchell等[19]研究发现，双相障碍共病焦虑会增加可卡因、镇静剂和兴奋剂的应用。

3 双相障碍共病焦虑的治疗

关于双相障碍共病焦虑的治疗，目前较少有文献报道和临床指南。无论是指南或临床实践，双相障碍的药物治疗主要选择心境稳定剂，焦虑的药物治疗主要选择抗抑郁药，但抗抑郁药在双相障碍患者中应尽量避免使用。抗焦虑治疗与双相障碍治疗存在“矛盾”和“冲突”。有效控制焦虑可以减轻躁狂或抑郁的严重程度，提高双相障碍药物治疗的有效性，减轻患者发生自杀的风险[6]。对于共病焦虑的双相障碍患者，药物治疗的目的是使两种精神障碍都得到缓解。

3.1 非典型抗精神病药 非典型抗精神病药可作为治疗强迫障碍、创伤后应激障碍和广泛性焦虑的增效剂。与安慰剂和丙戊酸盐相比，喹硫平能更有效地改善共病广泛性焦虑和（或）惊恐障碍患者的焦虑症状[20-21]。缓解期双相障碍使用奥氮平或拉莫三嗪联合锂盐具有抗焦虑作用[22]。利培酮在改善患者的易激惹、病理性闪回以及警惕性增高等方面明显优于安慰剂[23]，在双相障碍共病广泛性焦虑和（或）惊恐障碍的患者中，与安慰剂比较无差别[24]。在临床上可尝试使用非典型抗精神病药改善双相障碍患者的焦虑症状。

3.2 锂盐 锂盐作为双相障碍的经典药物，可用于双相障碍的不同时相及急性期和巩固期等不同时期。目前尚无锂盐对焦虑障碍的随机对照研究。有病例报道锂盐对创伤后应激障碍症状有效。有临床研究提示双相障碍共病焦虑患者对锂盐反应较差[25]。

3.3 丙戊酸盐和其他抗痉挛药 双丙戊酸是治疗双相障碍的另一种经典药物，但目前没有治疗焦虑的随机对照研究。Post hoc分析显示，丙戊酸盐可能有抗焦虑效果[26]。开放性研究显示，加巴喷丁的附加治疗可减轻双相障碍患者的焦虑症状[27-28]。小样本研究显示，拉莫三嗪对创伤后应激障碍有效，对强迫障碍无增效作用[29]。而拉莫三嗪对双相障碍抑郁相有效。但以上药物均缺乏大样本随机安慰剂对照研究来明确。

3.4 抗抑郁药 抗抑郁药对焦虑的疗效具有充分的证据支持[22]。但抗抑郁药不推荐单用于双相障碍患者。在某些情况下，如急性抑郁发作、焦虑时，抗抑郁药可与心境稳定剂、抗痉挛药或不典型抗精神病药联合使用，但循证证据尚不足[30]。去甲肾上腺素再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药因转躁率高而不建议用于双相障碍患者。

3.6 心理社会干预 现有的指南绝大多数推荐对双相障碍共病焦虑患者进行心理治疗。心理社会干预没有药物的相互作用，也没有转躁或循环加速的风险。患者的心理教育是预防双相障碍复发的一线选择[32]。目前有认知行为治疗对双相障碍共病焦虑患者有益的研究，但仍需对照研究进一步明确。有学者认为，认知行为治疗是控制双相障碍焦虑症状的有效措施，尤其是在疾病的缓解期[30]。

3.7 物理治疗 无抽搐电休克（modified electric convulsive therapy，MECT）对双相障碍无论是躁狂发作或抑郁发作均有效果，特别是难治性患者。焦虑患者一般不采取MECT治疗，因此目前尚无相关文献证实MECT对双相障碍共病焦虑的疗效。近年来，重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）在精神科的应用相对较多。双相障碍躁狂发作由于很少单用rTMS治疗，往往与抗痉挛药或抗精神病药联合应用，因此rTMS对躁狂发作的疗效也缺少评估。然而，rTMS对抑郁发作的疗效有较多的循证依据[33-34]，rTMS不但对双相障碍抑郁相有效，且没有抗抑郁药转躁的风险。研究发现，rTMS治疗广泛性焦虑障碍安全有效[35]。结合上述研究，rTMS可以用于双相障碍共病焦虑的治疗，但其效果仍需随机对照研究来明确。

4 小结

双相障碍共病焦虑的发生率高，且可以发生在双相障碍的不同时相。共病焦虑的双相障碍患者往往发病年龄小、病情严重，多伴有自杀观念和企图。双相障碍共病焦虑患者往往先出现焦虑症状，因此焦虑可能是双相障碍的先期表现和指标。双相障碍由于本身不同的疾病时相而治疗复杂，常需要联合治疗，而共病焦虑会给治疗带来更多挑战。现有证据认为部分不典型抗精神病药可以用于双相障碍共病焦虑的治疗，抗痉挛药作为心境稳定剂对双相障碍共病焦虑的改善仍需进一步研究明确。抗抑郁药一般不用于双相障碍共病焦虑的治疗，难治性患者可以在心境稳定剂保护下谨慎使用。rTMS可以改善双相障碍和焦虑，但对共病患者的疗效有待进一步随机对照研究来明确。