冠状动脉斑块性质与冠周脂肪相关性的MRI 研究进展

吴方锦，秦将均，王改青，陈 娟，覃 群，张 鸿，刘 明，陈祖乔，张宇航，李步德

（1.海南医学院第一附属医院， 海南 海口 570000；2.三亚中心医院（海南省第三人民医院），海南 三亚 572000）

根据《中国心血管健康与疾病报告2020》，国内患有心血管疾病人数已达3.3 亿，且患病率与死亡率呈上升趋势，居各种疾病死因之首；其中冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary artery disease，CAD）是心血管疾病死亡、致残和医疗费用超额支出的主要原因，而动脉粥样硬化斑块是引起CAD发生、发展的重要危险因素，尤其是造成易损斑块破裂和血栓形成从而引发急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）和主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的主要因素。

因冠脉斑块体积细小且随心跳在不停运动，用磁共振直接研究冠脉斑块性质一直是一大难题。最新研究发现，冠状动脉粥样硬化斑块性质可通过冠周脂肪环境的变化来间接反映，而新的多模态磁共振技术能定量地评价冠周脂肪组织的环境变化［1‑4］，因此研究冠周脂肪组织环境变化有望能间接地反应冠状动脉斑块的性质，为早期发现易损斑块和及时有效的临床干预提供影像学依据，从而减少MACE 的发生，抑制患者的病情继续发展。现将相关研究进展综述如下：

1 冠周脂肪及其生物学意义

冠状动脉周围脂肪组织（pericoronal adipose tis‑sue ，PCAT）是指环绕冠状动脉外膜周边一定距离内的脂肪组织（即冠状动脉周围与相应血管直径相等范围内的脂肪组织［5］），是直接围绕冠状动脉的心外膜脂肪组织（epicardial adipose tissue，EAT）的一部分，相对于EAT 具有更独特的生物学意义［6，7］。

既往PCAT 被认为只是血管结构的支持组织。近来研究表明，它也是人体组织代谢活跃的内分泌器官，能分泌血管保护性脂肪因子、促炎因子和趋化因子等，以血管分泌及旁分泌的方式发挥作用［8］。由于PCAT 和邻近冠状动脉之间没有肌肉筋膜和结缔组织屏障，两者间会存在复杂的双向血管分泌和旁分泌信号传输，并对抗动脉粥样硬化和促动脉粥样硬化情况起到双重作用［1］。

PCAT 在冠状动脉不良事件（包括ACS）与易损斑块表型之间和斑块定量、定性方面也存在明显的相关性［4］。在健康状态下，PCAT 分泌的血管保护性脂肪因子（如脂联素和血清网膜素‑1）可促进冠脉血管扩张，还可发挥抗炎、抗氧化及抗纤维组织形成等作用，进而维持血管正常生理功能［5］；在病理状态下，PCAT 功能障碍会引发分泌的血管保护性脂肪因子减少、丧失产热能力，释放的促炎因子（如抵抗素、瘦素和黏蛋白）和趋化因子单核细胞趋化蛋白‑1 增加，进而引发血管周围炎症活动，促进动脉粥样硬化的发展［8］。因此，动脉粥样硬化斑块与血管特异性炎症关系十分密切，它们相互作用、相互影响。

PCAT 内的动脉血管炎症是参与冠脉粥样硬化斑块形成、发展和破裂的重要因素。有学者研究表明，发炎的动脉血管壁释放多种促炎细胞因子，例如肿瘤坏死因子‑α、白细胞介素‑6 和干扰素‑γ 等经旁分泌作用抑制PCAT 内前脂肪细胞分化成熟，使PCAT 的生成减少并诱导其分解，削弱了PCAT的保护作用，从而加速血管周围水肿形成，使越靠近炎症血管壁的水/脂比越高，这一改变可通过冠脉周围PCAT 平均CT 衰减，即冠脉血管周围脂肪衰减指数（fat attenuation index，FAI）可较准确的检测出来［7，9，10］。

2 冠周脂肪评估的比较影像学

测量冠脉周围PCAT 的影像学方法有超声、CT 和MRI、PET 等［11‑13］。近 年 来 随 着 人 工 智 能 的快速发展，应用在PCAT 中可以更好地分割、量化及分析PCAT 图像［14，15］。但PCAT 的各种影像学检查方法都有其自身的优点与不足，不同学者针对多种影像学检查方法做了很多相关研究和比较，试图寻找一种测量PCAT 相对经济方便、安全准确的影像学评估方法。

超声心动图可直观显示PCAT 厚度，是一种简单、经济和快捷的影像学检查方法。但对PCAT 的定量评估较为困难，同时对操作者手法依赖性较强，其准确性和重复性较CT 和MRI 来说相对不足［16］。

随着CT 设备和新技术的不断进步和发展，CT的密度分辨率和空间分辨率越来越高，可较准确地测量PCAT 厚度、密度、体积。特别是能谱CT 的应用，还可对PCAT 进行定量分析。但CT 的主要缺点是有电离辐射，不利于重复扫描和随访观察［4］。

PET/CT 可测量炎症组织F‑18‑脱氧葡萄糖最大摄取值，并能通过标准化摄取值（standardized up‑take value，SUV）评估PCAT 炎症活性、提高高风险斑块的检出率。但PET 成像受到低空间分辨率、高背景噪声、部分容量效应和心脏运动伪影、辐射损伤、检查费用较高和设备昂贵等多种因素影响，限制了其临床应用。

目前磁共振评估冠状动脉斑块性质与PCAT的相关性研究相对较少，但一些学者用磁共振研究不同性质的冠状动脉斑块与EAT 之间的相关性已取得了较大进展，应用MRI 新技术，给目前估算脂肪体积、质量以及定量分析等提供了一种极为有效的非侵入性评估方法［19］。Ding 等［17］通过对EAT 进行研究认为，磁共振不仅能估算脂肪体积、质量，还能借助一些新的技术对其进行定量分析，是评估EAT 的金标准。磁共振无电离辐射、安全性高、重复性好、软组织分辨率高，同时具用多参数、多序列、多方位成像等优点。特别是目前一些新技术（如电影3D Dixon、mapping 等）的应用，对EAT 的研究更加准确可靠，可对EAT 进行三维测量，获取EAT 图像，在电影序列上还可进行量化等［18］。

3 PCAT 影像学研究的临床应用

近年来，一些研究表明，PCAT 可以通过旁分泌和血管分泌的方式参与促动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化的过程。PCAT 的变化在一定程度上影响冠脉斑块性质，越来越多的国内外学者开始应用多模态影像技术研究PCAT 与冠脉斑块性质之间的相关性，并采用一些半定量或定量参数较客观评价PCAT 的环境变化对斑块性质的影响。

3.1 PCAT 的CT 衰减与CT 冠脉斑块性质相关性研究

已有基于CCTA 的研究证实，斑块内炎症程度及其稳定性可以通过PCAT 的CT 值和特征变化间接地反映出来，通过CCTA 测量PCAT 的CT 衰减（即FAI）有望成为识别高危斑块和易损斑块的指标。FAI 为近来研究提出的一种全新的测量指标，即图像重建后CT 测量的感兴趣区内脂肪组织的平均衰减值，可用于分析局部冠周脂肪及非冠周脂肪FAI 差异。就病变周围FAI 而言，则是测量靶血管病变长度周围相应血管直径范围内三维体积内脂肪组织的平均CT 值［20］，相当于病变局部PCAT密度。

Hell 等［21］在具有心血管危险因素的人群中研究发现，无冠状动脉粥样硬化的冠脉节段PCAT 密度与整体EAT 体积和体重指数呈负相关，有CAD 家族 史 者PCAT 密 度 更 低［（−81.0±4.7） HUvs.（−77.1±5.5） HU，P＆lt;0.05］。Oikonomou 等［20］通过前瞻性CT 研究发现，右冠状动脉近段冠周 FAI可反映整体冠脉炎症水平，进一步预判全因死亡和心源性死亡作用，并可提高心脏风险预测和重新分层，高 FAI 值（临界值≥‑70.1HU）可预测心源性死亡增加的风险，但在接受他汀或阿司匹林临床药物治疗之后血管周围高FAI 值的风险预测作用可发生改变。这预示着EAT 的代谢特性和功能失调可能与全身低度炎症状态相关，其密度的异常改变反映了不同的病理生理学基础。

Goeller 等［22］在 研 究ACS 时 发 现，肇 事 病 变 的存在与低、中衰减非钙化斑块（non‑calcified plaque，NCP）负荷及病变周围FAI 呈独立相关，并首次提出了ACS 中区分肇事病变和非肇事病变的潜在界值（肇事病变的FAI≥−68.2 HU），从而提出将FAI与高危斑块特征相结合可更早更可靠地识别出易损斑块。Goeller 等［23］在后来研究中还发现，PCAT的FAI 增加与NCP 的进展有关，能识别出高危斑块破裂的风险。PCAT 的FAI 值有助于评估冠心病患者的炎症负荷，预测未来可能发生急性冠状动脉事件的人群，以及用于冠心病（或有冠心病风险）患者的风险分层等。

Runlei 等［24］研 究 表 明，PCAT 的FAI 值 与 冠 脉有无斑块、斑块性质和狭窄程度有关，他们发现NCP 和混合斑块的FAI 值高于钙化斑块，冠脉重度狭窄者高于轻度，有斑块者高于无斑块者。Tzolos等［25］前瞻性对50 名参与者的连续CTA 纳入研究，发现CTA 上的PCAT 的FAI 和NCP 负担具有较高的重复性，认为这是一种可重复的、稳健的量化心血管风险的指标，印证了PCAT 的FAI 对于识别NCP 的可行性。Tzolos 等［26］进一步研究了PCAT的FAI 与心肌梗死的相关性，发现PCAT 右冠脉FAI≥‑70.5 HU 的患者发生心肌梗死的可能性高出2.5 倍。还有研究使用双层光谱探测器计算机断层扫描探究PCAT 的FAI 与动脉粥样硬化斑块特征的关系，发现高危斑块周围的PCAT 衰减较高，高虚拟单能图像（CT40 keV）（≥−120.60 HU）可协助识别高危斑块［27］。因此认为，通过CT40 keV 评估的PCAT 衰减可能提供一种新的斑块易损性成像技术。

PCAT 的影像组学分析是近年研究的一个新领域，能帮助我们了解兴趣区内各结构特征的细微变化。虽然FAI 值的变化能反映PCAT 内脂肪组织环境变化，但FAI 所测定的结果只反映了兴趣区内的平均CT 密度，无法反映出兴趣区内部各结构的微小变化。影像组学从影像图像中提取大量影像信息，主要包扩特征提取、图像分割与建模。通过深入挖掘、预测和分析大量图像数据，高效的帮助医师做出精准的诊断和决策，弥补FAI 的不足，从而揭示PCAT 内肉眼无法识别的细微结构变化，作出更精确、个性化的评估，为疾病的机理研究奠定基础。

Oikonomou 等［28］通过对167 例行CCTA 检查且行心脏手术病人的切口处采集脂肪组织病理标本，运用影像转录组学技术将代表炎性反应、纤维化病变和微血管重塑的基因表达与CT 图像数据中提取的影像组学特性进行相关性分析，提出一种基于机器学习的生物影像标志物‑脂肪影像组学特征（fat radiomic profile，FRP）；研究者还通过对5 年内有主要不良心脏事件发生且行CCTA 检查的101 例患者进行随访观察，并与101 例行CCTA 检查的健康者对照，共收集1 391 项相关影像组学特征行FRP 训练和验证，发现冠周脂肪的炎性反应、纤维化病变和微血管重塑的影像组学特征与心血管风险增加密切相关，验证了冠周脂肪影像转录组学的可行性。

3.2 PCAT 与PET/CT 冠脉斑块性质的相关性研究

发生炎性改变的血管周围炎症介质通过信号传导对冠脉粥样硬化斑块的稳定性发挥负面作用。PET/CT 测定的F‑18‑脱氧葡萄糖的SUV 可以反映PCAT 炎 症 活 动。Mazurek 等［29］通 过 对35 名 稳定型冠心病患者与非冠心病组进行PET/CT 对照研究，探究冠脉周围PCAT 的炎症活动与冠脉粥样硬化之间的关系，结果发现，PCAT 的炎症活性高于临近皮下脂肪、内脏脂肪和心外膜脂肪，冠心病组大于非冠心病组，且PCAT 总体SUV 值与坏死核心、斑块负荷呈正相关，与斑块纤维化程度呈负相关，提示PCAT 炎症活动可能受到邻近动脉粥样硬化斑块的影响。

而F‑18‑氟化钠（18F‑sodium fluoride，18F‑NaF）‑PET/CT 是一种高度特异、敏感的示踪剂，可以反映活跃的动脉壁微钙化，为早期检测和定量动脉粥样硬化微钙化提供了一种新方法［30］，18F‑NaF 摄取还有助于识别高危斑块和预测斑块破裂［31］。Kwie‑cinski 等［32］研 究 发 现18F‑NaF 摄 取 与PCAT 的FAI增加之间存在关联，证实了严重的冠脉血管炎症可导致高危斑块FAI 的改变。因此，用PET/CT 进行两者的融合可提高对斑块性质的分析能力并可较准确地预测高危斑块的存在。

3.3 PCAT 与MRI 冠脉斑块性质的相关性研究

目前磁共振评估冠状动脉不同性质斑块周围脂肪环境变化主要以研究EAT 为主，但PCAT 和EAT 都是心肌外与心脏脏层胸膜之间的脂肪组织，其间只是一个范围的区别，前者是后者中最接近冠状动脉一定范围内的部分脂肪组织，因此既往对EAT 的磁共振研究为磁共振研究PCAT 奠定了坚实的基础。

Monti 等［19］认为，MRI 新技术是评估脂肪体积、质量以及定量分析等有效的非侵入性方法。Arnold等［33］研究表明，快速自旋回波T1 加权黑血序列是一种定量评估EAT 总量的可靠方法。在稳态自由进动图像中，EAT 体积是在CMR 上通过在短轴切片上手动勾勒出舒张末期的EAT 面积，然后乘以切片厚度，所有切片体积的总和就构成EAT 总体积。

3D 电影Dixon 技术对心外膜脂肪组织定量分析也具有一定优势。Henningsson 等［34］采用高分辨率电影3D Dixon 技术定量评估EAT，并将其与传统的单相3D Dixon 进行比较，发现电影3D Dixon技术更能精确地勾画出EAT 边界，且定量评估更准确。但同时也指出电影3D Dixon 水图像的质量较单相Dixon 略有下降，扫描时间相对较长，其研究所纳入的样本量较少，尚需大样本研究来进一步验证。Henningsson 等使用3D 电影Dixon MRI 技术对15 例心脏病患者进行EAT 定量研究，并与标准的单相Dixon 相对比，发现该方法得出的脂肪定量值与观察者间和观察者内的变异性较低，提示电影3D Dixon 对EAT 的定量评估较单相Dixon 更准确。

最近，Okubo 等［7］用MRI 研究节段性PCAT 体积发现，PCAT 体积能较好地反映冠状动脉粥样硬化的程度与严重性。Hassan 等［35］通过CMR 分别量化8 个冠状动脉节段周围的PCAT 体积和相应冠状动脉节段不同性质斑块的CT 特征进行对照研究，也发现了节段性PCAT 体积与冠脉粥样硬化的严重程度密切相关这一事实。同时他们还发现，具有高CT 衰减值处（＆gt;30 HU）的非钙化冠脉斑块节段PCAT 体积显著低于低CT 衰减值处（＆lt;30 HU）的PCAT 体积，混合斑块周围的PCAT 体积明显大于有钙化斑块周围的PCAT 体积（P=0.015）。这预示着CMR 可较好的反映PCAT 的体积和环境变化与不同性质冠脉斑块的相关性，为我们进一步MRI探索PCAT 与冠脉斑块性质的关系提供了研究基础。

4 小结

近年来，不同影像技术研究表明冠状动脉周围脂肪组织内的环境变化与冠脉粥样硬化斑块性质密切相关，尽早精准检测PCAT 的变化对评估和干预患者MACE 发生和指导临床治疗有着重要临床意义。尽管目前PCAT 与冠脉斑块性质相关的磁共振研究不多，但随着MRI mapping（T1 mapping、T2 mapping 和 T2*mapping ）等定量技术的不断发展，结合人工智能和影像组学在PCAT 应用可以更好地分割、量化及分析PCAT 图像。未来或许能成为预测冠脉斑块性质及急性冠脉综合征发生发展的精准检查手段，相信MRI 在评估冠脉斑块与其周PCAT 的相关性研究方面具有更大的潜能，应用会越来越广泛。

作者贡献度说明：吴方锦：文章撰写；秦将均：审校；王改青、陈娟、覃群、张鸿、刘明、陈祖乔、张宇航、李步德：课题组成员，提供所在领域文献和相关领域修改意见。

所有作者声明不存在利益冲突关系。