围绝经期焦虑情绪的中西医发病机制与针刺治疗机制研究进展※

吴 怡 葛梦迪 曹雯雯 王云瑞 张 杨 赵 颜△

(1.黑龙江中医药大学2020级博士研究生,黑龙江 哈尔滨 150040;2.黑龙江中医药大学2022级博士研究生,黑龙江 哈尔滨 150040;3.黑龙江中医药大学2021级博士研究生,黑龙江 哈尔滨 150040;4.黑龙江中医药大学附属第一医院妇科,黑龙江 哈尔滨 150040)

围绝经期是女性生命中独特的转折阶段,伴随而来的是情绪波动、躯体症状等多方面的改变,可出现睡眠障碍、情绪障碍、潮热、健忘、易怒等症状[1-2]。抑郁和焦虑是围绝经期最常见的情绪障碍,但临床中大多数研究都聚焦于围绝经期女性的抑郁状况,有关焦虑情绪的研究较少[3-4]。中医学对于围绝经期焦虑情绪并无具体记载,而根据其症状可与“郁证”“脏躁”“百合病”等相联系。中医药治疗情志病历史悠久,其中针刺在调节焦虑情绪等异常情志方面疗效确切。本文就围绝经期焦虑情绪的发生机制及针刺治疗机制进行综述,旨在为临床治疗围绝经期焦虑情绪提供参考。

1 围绝经期焦虑情绪的发生机制

1.1 现代医学关于围绝经期焦虑情绪发生机制的研究

1.1.1 雌激素变化 围绝经期的一个特征性变化即为循环雌激素的减少,相应的雌激素受体(ER)发挥的作用也发生改变,雌激素波动与焦虑情绪息息相关。ERα和ERβ均属于雌激素受体的子类,均能作用于下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴调节焦虑情绪,其中ERα能够调节小鼠生殖生理行为且可能诱发焦虑情绪,ERβ作为雌二醇对5-羟色胺(5-HT)能系统作用的促进剂,能通过减少色氨酸羟化酶的表达和G蛋白偶联雌激素受体(GPER)的共通驱动改变5-HT及其代谢物5-HT转运体(5-HTT)、5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)等水平,从而达到抗焦虑作用[5]。研究表明,ERβ存在于调节焦虑的中缝背核神经团中,该神经团是5-HT的主要“生产车间”,ERβ可能是通过促进色氨酸羟化酶2(TPH2)的表达,以释放更多的5-HT来介导进食受限所导致的焦虑反应[6]。在去势雌性大鼠中,雌激素的剥夺可减少GPER蛋白的表达,诱发围绝经期大鼠焦虑样症状,G-1激活的GPER能增强去势雌性大鼠因活性氧累积而损害的海马抗氧化能力和线粒体稳态,其机制可能是GPER通过加速激活蛋白激酶A(PKA)而增强移位蛋白(TSPO)磷酸化,进而减轻氧化应激损伤,促进神经类固醇合成,促进神经再生,调节认知和记忆,从而减轻焦虑情绪[7]。

1.1.2 免疫与内分泌 免疫和内分泌系统对于人体的正常生命活动至关重要,也是造成围绝经期女性焦虑情绪的重要影响因素。脂联素和瘦素是脂肪细胞分泌的主要衍生蛋白,参与人体的免疫、内分泌代谢过程,脂联素具有抗炎作用,而瘦素与之相反具有促炎作用。脂联素具有神经保护、情绪调节等多种生物功能,还可通过抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)而抑制HPA轴的激活,减少5-HT的转运率,从而减轻焦虑情绪[8]。Wu Y T等[9]研究表明,围绝经期女性焦虑情绪与脂联素和瘦素水平密切相关,焦虑程度与脂联素水平成正比,与瘦素水平成反比。Naufel M F等[10]研究也发现,焦虑情绪贯穿围绝经期整个时期且呈加重趋势,原因归结于瘦素抵抗以及体质量的增加,而且如果不加干预在绝经后期会更加严重,严重影响女性的幸福指数。另有研究表明,海马区白细胞介素1β(IL-1β)、IL-6、离子钙接头蛋白分子-1(IBA-1)及诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的高表达水平,可减少去势联合不可预知应激模型大鼠的焦虑样行为,其作用机制可能与抑制海马小胶质细胞向M1极化产生的炎性反应有关[11]。

1.1.3 社会心理形象改变 围绝经期女性由于受到社会角色转换、家庭敏感关系、工作竞争压力等多重负性因素的影响,难免会出现焦虑情绪的表现。围绝经期激素波动不仅会引起女性的情绪变化,更重要的是会引起女性生理上的变化,而生理上的变化又可能会引起身体外观和功能的改变,从而加重其情绪障碍。Simbar M等[12]开展的一项多阶段随机抽样研究中,共抽取了307名女性,其中有轻度至重度焦虑的女性占比高达83.7%,躯体形象的评分无论是总分还是各个维度评分都与焦虑评分呈负相关,且两者之间存在相关性,并认为躯体形象可以考虑作为焦虑的预测因子,但有关这两者的研究非常有限,需要后续深入研究探索。

1.2 中医学关于围绝经期焦虑情绪发生机制的研究

1.2.1 肾为本源 中医学认为,围绝经期是女性从肾精充盛过渡为衰减的时期,经水天癸也逐渐由多变少,逐渐趋向绝经状态。《素问·上古天真论》言:“女子不过尽七七,而天地之精气皆竭矣。”《素问·示从容论》言:“时惊不嗜卧,此何脏之发也?……夫浮而弦者,是肾不足也。”《黄帝内经太素》言:“肾主恐惧,足少阴脉气不足,故喜恐,心怵惕。”均描述了肾对于情绪的重要性。步入围绝经期的女性因为社会、家庭、工作等诸多方面的压力,常常伤神劳心,过于操劳,久而久之耗损精血,导致肾阴匮乏,阴不足不能制阳,阴阳失衡,冲任虚衰,再加上虚邪贼风,而导致围绝经期诸症的出现。肾主藏精,精生髓,神主志,通于脑,故肾与脑联系紧密。肾精旺盛,髓海充盈,则耳目思维敏捷,正常情志和认知活动才得以进行,即所谓精为本,神为用。若肾精不足以上灌充脑,则五脏所主之神失司,神机不敏,思维迟钝,加之生活琐事,导致焦虑情绪爆发[13]。

1.2.2 心、肝、脾为重要因素

1.2.2.1 肝与焦虑情绪 《灵枢·本神》言:“肝,悲哀动中则伤魂,魂伤则狂忘不精,不精则不正。”众人皆知,魂为随神往来者,魂受神主宰,主导人高级的心理精神、思维情感活动。肝藏魂,故肝主疏泄、主藏血功能出现异常,则会引发焦虑或抑郁、月经紊乱等一系列问题。妇人本多郁无所伸,常爱憎嫉妒,忧恚怨尤,肝失疏泄,调畅气机功能失常,情志不畅,气机郁结致瘀,逆乱不行,郁久化火,若又加之大怒伤肝,气机上逆,则会出现面色红赤、烦躁易怒、目眩等以焦虑为主的症状。《灵枢·天年》有言:“五十岁,肝气始衰,肝叶始薄,胆汁始减,目始不明。”女子本以肝为先天,七七过渡期间,肝气开始衰落,女子又以血为用,肝主藏血功能开始减退,血不能养魂,则魂不守舍,会表现出担忧、郁郁寡欢、焦虑、不悲而泣等神志异常的表现。夏先锋等[13]采用柴芍郁欢汤(药物组成:柴胡、白芍、郁金、合欢花、香附、首乌藤、丹参、莲子肉、刺五加、石菖蒲、佛手、香橼、淡竹叶、红大枣)干预去卵巢和睡眠剥夺构建的围绝经期焦虑模型小鼠,结果显示能够明显减少小鼠在恐惧冻结实验中僵住不动的时间,对于电击所致的小鼠焦虑情绪的反复发作也具有很好的预防作用。

1.2.2.2 心与焦虑情绪 心在《内经》中描述诸多,《素问·六节脏象论》言:“心者,生之本,神之变也。”《素问·灵兰秘典论》言:“心者,君主之官也,神明出焉。”《灵枢·邪客》言:“心伤则神去,神去则死矣。”皆彰显心与情志有着密不可分的关系。围绝经期女性本就处于肾精不充,肝气不足,心神不安,易现淫泆离藏、怵惕忧郁的特殊时期,再加上工作、生活等外界因素刺激,无法及时正确调理自身心理状态,失眠、焦虑、抑郁等随之发生,重则可能损害女性的天年之数[14]。神气舍心,心主血脉,心神盈,心气立,血脉盛满,则泉源不竭,供养五脏,使其“阴阳已张,因息乃行”(《灵枢·痈疽》)。《素问·灵兰秘典论》言:“故主明则下安,以此养生则寿,殁世不殆,以为天下则大昌。主不明则十二官危,使道闭塞而不通,形乃大伤,以此养生则殃,以为天下者,其宗大危,戒之戒之。”可知心神若不得安,五脏之统帅则失司,气血阴阳失和,经络不通,滞久则痰、瘀、火、毒顺势而生,诸邪上犯心神,则可出现烦躁、失眠、潮热等焦虑不安的症状。心火在上,居于君位,肾在下,称为相火,君相之间互安制约,水火既济。若肾精匮乏,肾水无法蒸腾上济于心,火更甚烦扰脑窍,亦可出现心悸、易怒、五心躁扰等焦虑症状。

1.2.2.3 脾与焦虑情绪 《灵枢·脉度》言:“脾气通于口,脾和则口能知五谷矣。”脾气和,知五谷,运化后天之精,才可达灌四旁之使命。围绝经期焦虑女性本就肾精亏损,不足以濡养全身四肢百骸,加之焦虑情绪致其不能食,精无裨,循环往复,如若不加干预,则会使其身心大受损伤。《灵枢·本神》言“脾藏营,营舍意”。“脾,愁忧而不解则伤意,意伤则悗乱,四肢不举”。故云脾为营之居,脾在志为思,思忧太甚,所愿不得,食不知味,气机不利,郁而火灼津液发为痿,痿躄不用反而加重其焦虑情绪。更有“凡郁皆在中焦”(《证治准绳》),“中气不得其和而先郁矣”(《冯氏锦囊秘录》)之说,脾为中焦湿土,易受湿困,气机不得升清,气机枢纽紊乱,升降功能受阻,脾气菀熟,热扰心神,负面情绪由此而生。李丹丹认为,焦虑的诊治应从脾着手,重在健脾益气,佐以疏肝[15]。

2 针刺治疗围绝经期焦虑情绪的机制研究

针刺疗法作为中医学的重要组成部分,其形式多样,操作便捷,绿色健康。针刺在治疗女性围绝经期诸症方面也是效果显著,通过针刺特定腧穴,协调病变部位或经络的气血、阴阳平衡,补虚泻实,进而达到调畅情志的功效[16-18]。针刺疗法为临床中围绝经期焦虑患者的治疗提供了新的选择,其有效性及安全性也得到了临床的广泛认可[19-20]。

2.1 针刺对神经内分泌功能的调节 神经内分泌系统尤其是HPA轴在围绝经期焦虑情绪的发生发展过程中具有重要作用。研究表明,应激障碍焦虑患者体内糖皮质激素水平明显升高,会导致HPA轴反馈调节失常,进而诱发焦虑[21]。贾宝辉等[22]通过对大鼠反复注射皮质醇以构建HPA轴功能失调模型,再通过电针针刺大鼠“内关”穴来观察其焦虑情绪的改善情况,认为其主要作用机制是促进了下丘脑神经肽Y的表达来改善大鼠焦虑症状。在应激状态下,5-HTT被敲除的小鼠HPA轴活性增强,体内肾上腺皮质激素和皮质酮水平明显升高,并可产生焦虑症状[23]。姚弘等[24]研究显示,针刺可以促进慢性应激状态下大鼠的肾上腺髓质心钠肽(ANP)表达,抑制C型钠尿肽(CNP)表达,并作用于肾上腺素嗜铬细胞上的ANP受体,进而促使儿茶酚胺的释放并抑制其再吸收,进一步影响肾上腺皮质酮的释放,抑制HPA轴活性,从而改善大鼠的焦虑状态。Lee B等[25]研究也表明,针刺能够调节外周肾上腺髓质ANP和CNP的表达,降低皮质醇分泌量,抑制HPA轴活性,可以明显改善慢性应激状态大鼠的焦虑状态。

2.2 针刺对自主神经功能紊乱的调节 研究表明,焦虑症患者在静息状态下的心率明显较正常人快,普遍存在交感神经功能亢进的表现[26-28]。Winston J H等[29]研究发现,交感神经兴奋及相应的去甲肾上腺素释放增加可使大鼠产生焦虑样行为。Billhult A等[30]研究发现,围绝经期焦虑情绪与交感神经兴奋存在一定关联,且针刺可以降低围绝经期焦虑情绪患者的交感神经兴奋性。Li Q等[31]通过对针刺高血压模型大鼠“足三里”进行研究,发现其交感神经兴奋可能是由于下丘脑中一氧化氮(NO)释放增加引起的,进而通过交感神经、迷走神经影响机体的多个内分泌器官。

2.3 针刺对神经递质的调节作用 针刺对围绝经期情绪障碍的调节机制还可能是通过影响脑边缘系统,调节脑内5-HT受体、γ氨基丁酸(GABA)、谷氨酸、天冬氨酸等神经递质的产生及释放,进而影响促性腺激素释放激素的分泌,影响卵泡刺激素(FSH)和黄体生成激素(LH)的水平,最终达到调节HPA轴活性的功能。王青等[33]研究表明,揿针疗法可明显改善围绝经期焦虑抑郁患者的焦虑抑郁症状,其作用机制可能与升高血清去甲肾上腺素(NE)水平,降低血清5-HT及GABA水平有关。神经肽Y是一种下丘脑分泌的肽化学信使,广泛存在于中枢和外周中,不仅参与机体能量代谢的生理过程,还参与了焦虑情绪、炎性反应等病理过程[34]。Park H J等[35]研究发现,针刺可缓解成年大鼠与母体分离后的焦虑情绪,其作用机制主要与调节杏仁核的神经肽Y水平相关。Baek J Y等[36]研究也表明,低频电针可以调节下丘脑中神经肽Y的表达。内啡肽是一种由脑下垂体分泌的阿片类肽,不仅具有较强的镇痛作用,还参与了人体的感情应答。Wang Z等[37]研究发现,电针可以调节多囊卵巢综合征焦虑患者血清中肾上腺素、NE及5-HT水平,并调节中枢阿片类物质,尤其是β-内啡肽,从而改善改善患者的焦虑症状。

3 小结

随着现代社会的发展,女性的地位日益突出,生活、工作的压力也逐渐增大,研究表明围绝经期女性产生焦虑情绪的情况也日益增多,且焦虑情绪的发生率明显高于围绝经期前后的其他时期[38-42]。因此,研究探讨围绝经期焦虑情绪发生的作用机制,对提高围绝经期女性生活质量具有重要意义。针刺治疗围绝经期焦虑情绪具有充分的中医理论支持,且形式多样,起效快捷。通过整理相关文献表明,针刺治疗围绝经期焦虑情绪的机制可能与调节内分泌功能、自主神经功能紊乱及神经递质异常释放有关,以期为围绝经期焦虑情绪的临床治疗及将来进一步的深入研究提供借鉴参考。