地诺孕素治疗子宫内膜异位症的安全性研究进展

王温馨，王树瑜，赵 烨

0 引言

子宫内膜异位症是一种长期、慢性且易复发的疾病，其特征是子宫内膜样组织生长于子宫腔外，可引起慢性盆腔痛、痛经和不孕，严重时可影响患者的生活质量[1]。目前子宫内膜异位症缺乏明确的治愈方法，初次治疗方案有手术治疗、激素治疗以及2种方式联合治疗。虽然手术切除病灶可快速缓解症状，但复发率较高，5年复发率大约40%～50%[2]。因此，为预防复发,术后采取长期治疗手段是必要的。目前临床上常用的药物有很多种，主要有短效口服避孕药、促性腺激素释放激素类似物(Gonadotropin releasing hormone analogues，GnRH-a)、孕激素等[3]，其中地诺孕素(Dienogest,DNG)作为一种高效孕激素，是子宫内膜异位症长期术后管理的一个可用选择，近几年逐渐成为临床上治疗子宫内膜异位症的一线药物[4]。但在长期治疗过程中也伴有一系列的不良反应出现，如阴道不规则出血、乳房胀痛、恶心、易怒及抑郁等问题[5]，一定程度上影响了人们的生活质量。本文主要对DNG长期应用于临床治疗过程中所出现的一系列不良事件进行汇总分析，并给出相应建议，供临床实践中参考。

1 DNG的药理学特点

DNG的化学结构为17-羟基-3-氧代-19去甲-17α-孕甾-4，9-二烯-21腈，从结构上来看，它是一种混合孕激素，结合了19-去甲睾酮衍生物和孕酮衍生物的特性，具有生物利用度高、血浆半衰期短、在体内没有蓄积效应等特点。由于其C-17上的乙炔基被氰甲基取代，故可以高效地结合孕激素受体，孕激素活性高；同时也减弱了其上调线粒体细胞色素酶的活性，对肝脏的影响较小[6]。因其不与性激素、皮质激素类结合球蛋白和血清转移蛋白结合，故缺乏盐皮质激素及糖皮质激素活性，对盐、糖、脂质代谢影响较小。

2 DNG的作用机制

由于DNG可与孕激素受体高选择性结合且拮抗雄激素受体，故具有较高的孕激素活性和显著的抗雄激素活性，还具有抗增殖、抗血管生成、抗肿瘤等作用[7]，这些作用使之能有效地抑制子宫内膜样组织的生长。其次，DNG也可抑制排卵，主要通过外周机制——抑制预排卵和卵巢17β-雌二醇峰来实现。此外，也可通过适度抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，适度降低雌激素水平。与GnRH-a相比，DNG(2 mg/d)可使雌激素水平维持在治疗窗水平内，使体内的雌激素既可以保持在一个不刺激子宫内膜生长的水平，同时可以减少副作用的发生[6，8]。

3 地诺孕素相关的不良事件

Petraglia等[9]在一项开放性研究中表明，DNG在持续长达65周的治疗期间具有良好的疗效和安全性。但是由于DNG属于孕激素类药物，仍然存在孕激素类相关副作用，包括骨密度降低、阴道不规则出血、抑郁情绪、乳房不适、头痛、痤疮和体重增加等，但其发生率约为10%，均为非特异性，临床上与不良事件相关的停药率通常较低[10]。

3.1 骨密度降低 在子宫内膜异位症的术后维持治疗中，DNG作为一种选择性孕激素受体激动剂，可有效预防复发，但因其具有抑制雌激素水平的能力，故也存在降低骨密度(Bone mineral density,BMD)水平的风险。虽然DNG治疗期间血清雌激素水平的降低是适度的，但DNG通常会抑制排卵[11]，因此血清雌激素水平可能不足以维持BMD。然而，在子宫内膜异位症的长期治疗过程中，保持骨骼健康非常重要，尤其对于青少年。Ebert等[12]在一项涉及21个研究中心的试验中观察到，在120例疑似子宫内膜异位症的青少年中，在DNG(2 mg/d)治疗12个月后出现腰椎BMD下降，停止治疗6个月后部分恢复。同样情况也发生在育龄期妇女中，有报道，子宫内膜异位症保守性术后的育龄期妇女在使用DNG(2 mg/d)治疗至少12个月后，腰椎BMD降低，主要发生在治疗的前6个月[13]。并且在长期口服DNG的过程中，一项回顾性研究纳入了44例行保守性术后的患者，发现DNG(2 mg/d)治疗的3年期间，BMD逐渐下降[14]。另一方面，也有报道称DNG对BMD的影响很小，在一项对照研究中，DNG(2 mg/d)治疗24周后，BMD水平基本没有受到影响[15]。Yu等[16]研究显示，当使用DNG治疗52周时，腰椎BMD仅下降了0.449 2%，其变化值在正常范围内，对BMD没有显著的不利影响。此外，一些研究还发现，卵巢储备功能降低是影响BMD的一个不利因素，这是由摄入DNG后内源性雌二醇水平下降所致，故在摄入DNG时，测量内源性雌二醇水平对未来BMD降低有一定的预测意义[17]。

除此之外，由于BMD作为骨质疏松的替代指标有一定的局限性，且在健康青少年人群中缺乏其他标志物的既定参考范围，并且BMD与骨的数量有关，与骨的质量无关[18]，因此，无法就以上发现的临床相关性数据得出最终结论。而且美国预防服务工作组声明，由于BMD测量方法存在精度误差，2年可能是最小筛查间隔时间[19]。而在临床试验中，BMD筛查间隔时间往往小于2年，这可能会导致无法准确检测到治疗过程中引起的骨质丢失。就目前情况来看，使用DNG导致BMD减少的临床意义还未知，因此，BMD的变化也不应成为阻止DNG长期治疗子宫内膜异位症的原因，这一领域还需要更多的研究来进一步证实。但临床上需要告知患者BMD降低的风险，特别对于那些由于长期使用类固醇药物、既往脆性骨折、吸烟和钙吸收不良等因素已经有骨质疏松倾向者。

3.2 乳腺癌及乳房不适 DNG长期使用过程中，可能会担心增加患乳腺癌的风险。一项初步研究调查显示，给予子宫内膜异位症患者高剂量DNG(20 mg/d)持续24周治疗后，通过超声评估DNG对其乳房组织的影响，发现对乳腺、乳晕边缘脂肪层厚度或导管直径都没有产生显著的不良影响[20]。但是在一项研究人乳腺癌细胞膜受体启动的DNG的增殖作用中，使用DNG及其他孕激素联合雌激素刺激过表达孕酮受体膜成分1(PGRMC1)的人乳腺癌细胞后，发现DNG单独或联合低浓度雌激素均能促进细胞增殖[21]。因此，至少在孕酮受体膜成分1(PGRMC1)过表达的女性中，不能排除低雌激素浓度存在的孕激素源性乳腺癌风险。总之，目前没有直接证据表明DNG治疗对人类乳腺癌有额外的风险，但风险可能与其他孕激素类似。

除乳腺癌相关风险以外，临床研究显示了长期使用DNG的与乳房不适相关的其他不良事件。Strowitzki等[10]对在欧洲进行的4项随机对照研究进行汇总分析，其中332例患者在持续长达65周的DNG治疗期间，有5.4%的患者表现出轻至中度的乳房不适，包括乳房压痛、乳房充盈、乳房疼痛等症状，且与低停药率有关，而该不良事件的发生率和强度随着时间的推移均出现下降趋势。此外，Ozaki等[22]在一项对照研究中表明，使用DNG治疗的患者乳腺疼痛发生率明显高于使用GnRH-a的患者。目前，关于DNG对乳腺组织影响的临床证据有限，与乳腺疾病相关的严重不良事件的报道也较少，乳房不适是临床试验中报道最多的与乳房相关的不良事件，这可能与长期口服DNG治疗相关。因此，还需要进一步的研究证实DNG对乳腺组织的安全性。

3.3 阴道不规则出血 虽然DNG目前在治疗子宫内膜异位症方面已经相对成熟，但是临床上普遍认为阴道不规则出血的发生降低了患者在长期药物管理过程中的耐受性和依从性，是目前临床面临的重要挑战，也是导致患者停药的主要原因，但通常发生率低，约1%～2%[10，23]。DNG和左炔诺孕酮同样作为高效孕激素，在子宫腺肌症治疗长达6～24个月期间，使用DNG治疗的出血频率和程度相比左炔诺孕酮更明显[24]。有报道，在治疗3～6个月会出现较少的几次不规则出血，治疗期间出血频率和强度随着时间的延长会逐渐下降[16]。一项来自韩国的研究显示，使用DNG小于12周的患者不规则出血的发生率(50%)和经量少的发生率(40%)明显高于超过52周的患者(13%，13%)，而使用DNG超过52周的患者闭经的发生率(61%)却明显高于疗程小于12周的患者(30%)[25]。同样，在一项涉及6个亚洲国家的大型前瞻性非介入性研究中发现，DNG治疗期间不良出血模式的增加，如不规则、频繁或持续出血，主要发生在治疗的前6个月，而在随后18个月逐渐下降，相反，闭经率逐渐增加[26]。针对如何改善DNG不良出血模式这一问题，德国一项研究通过将DNG联合植物化学物质3，3-二吲哚甲烷(3，3′-diindolylmethane，DIM)作用于子宫内膜异位症的体外及离体模型后，发现DNG联合DIM在降低子宫内膜异位症组织活力和雌激素分泌方面比单独DNG更有效，但对正常组织没有影响。进一步通过观察临床病例发现，DNG-DIM联合应用可改善子宫内膜异位症妇女的出血模式，点滴出血事件的频率和持续时间显著减少，耐受性优于DNG组[27]。此外，有研究证实，GnRH-a短期治疗结合DNG长期辅助治疗的方案也可以改善DNG治疗初期出现的阴道不规则出血[28]。

由于DNG在治疗的前3个月不规则出血发生率较高，所以治疗初期需要告知患者预期出现的出血模式的改变，并定期随访用药期间的出血情况。此外，有研究显示，于月经开始时服用DNG可以减少最初的阴道不规则出血，如子宫内膜较薄，可于停药5～7 d或短期口服雌二醇，均能减少不规则出血的频率[29]。

3.4 抑郁情绪 大脑是性激素重要的靶器官，性激素的受体如孕酮A和孕酮B，在不同的区域高表达，且会对神经调节产生特定的影响。已有研究发现，孕激素类药物如DNG，可以通过作用于大脑中对认知和情绪处理相关区域的受体，从而改变血浆和大脑不同区域的孕激素及其代谢物(四氢孕酮)的水平，对人们的情绪变化产生影响[30-31]，特别是在引起抑郁情绪方面的潜在作用是目前比较令人担忧的[32]，尤其对于那些本身有精神病史的女性。Strowitzki等[33]在一项持续24周的随机、多中心的研究中指出，在使用DNG(2 mg/d)治疗后的124例患者中，仅有1例患者经历了严重的抑郁情绪阶段。随后Strowitzki等[10]还进一步在欧洲进行了4项随机对照试验并进行汇总分析。结果显示，在DNG(2 mg/d)使用12～65周的治疗期间，332例患者中有5.1%的女性产生了抑郁情绪，表现为轻至中度。而在一项持续至少60个月的回顾性研究中，Römer等[32]发现，使用DNG治疗后的37例患者中，有4例患者经历了偶发性的抑郁情绪阶段，程度均较轻。同样，在一项大型、前瞻性的研究中，Moehner等[34]也表示，患者服用DNG产生抑郁情绪的风险较其他药物略有增加：DNG与目前已批准的其他治疗子宫内膜异位症的药物调整后的风险比为1.8，而DNG与未批准但经常用于治疗子宫内膜异位症的激素类药物调整后的风险比为1.5。结果表明，这种风险的增加可能是由于子宫内膜异位症的基线严重程度或未知的混杂变量引起的，不能排除DNG实际增加抑郁风险的可能性。综上所述，DNG使用过程中可能会引起轻度的抑郁情绪发生，其中还可能受到一些混杂因素的影响。但由于目前在研究DNG治疗子宫内膜异位症安全性方面，缺乏更多的关于患者抑郁情绪方面的大型、多中心的随机试验研究数据，故临床上并无充足证据有效评估DNG在临床使用过程中实际发生抑郁情绪的风险。因此，还需要进一步的研究证实DNG对患者心理状态的安全性，且在长期服药过程中应该密切监测患者的情绪变化。

此外，临床上就如何更好地改善抑郁情绪这一问题，Römer[32]在回顾性研究中发现，对DNG治疗过程中出现抑郁情绪的患者给予短期口服雌二醇或雌二醇与炔雌醇联合治疗后，一定程度上可以改善患者的抑郁症状。因此，临床上在DNG治疗前和治疗中，对患者进行情绪疏导及情绪变化的密切监测很有必要，如出现抑郁情绪，应建议及时进行精神科咨询，以防发展为更严重的精神障碍。

3.5 体重增加 体重增加是孕激素在治疗子宫内膜异位症时比较常见的副作用，主要是由于孕激素的雄激素作用引起的，而DNG对雄激素受体具有拮抗作用，所以此反应并不明显。Lang等[15]在评估255例中国子宫内膜异位症患者服用DNG(2 mg/d)24周的治疗期间，所有治疗组(包括安慰剂组)的体重都随时间略有增加，但在持续治疗超过24周的患者组中平均体重变化很小，与安慰剂组无显著差异。因此，体重增加可能多发生于那些治疗小于24周的患者，随着时间的增加，该不良反应并不明显，这可能主要归因于DNG的抗雄激素类作用。

3.6 对代谢的影响 临床上用于治疗子宫内膜异位症的药物很多，部分可引起血脂异常，然而，由于DNG孕激素活性很高，又缺乏雌激素和雄激素活性，抗促性腺激素作用亦很弱，因此对服药患者的内分泌代谢影响较小[6]。 一项对照研究表明，在DNG治疗前后的6个月内，患者血脂和肝酶水平均未发生临床相关变化[35]。而Strowitzki等[10]在进行的汇总分析中也表示，332例服用DNG(2 mg/d)的患者在长达65周的观察记录中，其血液学、血清化学、肝酶、糖代谢(糖化血红蛋白)、脂质和激素(平均雌二醇)水平均没有明显变化。而且，有研究发现，即使在24周的高剂量DNG(20 mg/d)使用下，也没有对甲状腺和肾上腺功能、肝功能、电解质平衡、造血、脂质代谢、糖代谢及凝血等实验室参数产生显著影响[36]。

3.7 其他相关不良事件 除上述提到的不良事件以外，还有一些在DNG治疗过程中鲜少发生的不良事件，如痤疮、头痛、恶心等。而偏头痛的发作可能与经期有关，可能是由于经期雌激素水平较低导致的[37]。痤疮的发生则与雄激素水平有关，而DNG具有抗雄激素作用的特点，故此反应也不明显。

4 总结

综上所述，虽然DNG的有效性和安全性在临床使用中已经得到了广泛认可，但长期服药过程中仍然会出现阴道不规则出血、乳房不适、体重增加、抑郁及痤疮等一系列的不良事件。总体来说，其不良事件的发生率较低，安全性和耐受性良好，故将DNG用于治疗子宫内膜异位症是一种可接受的选择，就使用过程中部分患者出现的一些不良事件，临床上应对此类患者加强随访，积极干预，避免严重不良事件的发生。