鲍曼不动杆菌的中药治疗

罗 彬，王佳贺

0 引言

近年来，鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii，AB)的感染率日益增加，成为院内感染的重要致病菌之一。鲍曼不动杆菌是革兰阴性、非发酵球菌，对包括碳青霉烯类抗生素在内的大多数抗菌药均产生耐药性，是引起高死亡率的机会性致病菌之一[1]，能引起身体多个组织器官感染，如泌尿系感染、呼吸相关性肺炎、伤口感染、软组织感染等[2]。近年来，多药耐药鲍曼不动杆菌在重症监护室检出率越来越高，特别是连接有呼吸机等侵入性管道的患者[3]。鲍曼不动杆菌感染常发生在住院时间较长且长期接触抗菌药物的患者中，长期接触抗菌药也使其对大多数临床应用的抗生素产生多药耐药[4]，耐药菌检出率也逐年上升[5]。对于耐药菌的治疗，过去碳青霉烯类抗生素作为广谱的抗菌药物有着重要的地位，但随着耐碳青霉烯耐药菌的出现，抗生素的选择面临着巨大的挑战，多重耐药菌的治疗成为医疗界面临的一大难题[6]。中药作为传统医学的重要治疗手段，在抗菌治疗中也有其不可缺失的地位。一些植物提取物，如马钱子提取物、美味猕猴桃(Actinidiadeliciosa)提取物和石榴皮提取物对多药耐药鲍曼不动杆菌具有抗菌活性[7-9]。本文分别从单味中药、复方中药以及中药单体等方面综述了中药治疗鲍曼不动杆菌的研究进展，并对中药抗鲍曼不动杆菌的作用机制进行了归纳总结。

1 鲍曼不动杆菌的中药治疗

1.1 单味中药治疗鲍曼不动杆菌的研究 王玉春等[10]采用微量肉汤稀释法测定五倍子、五味子、乌梅、黄连、连翘、罗汉果、金钱草、败酱草8种单味中药颗粒剂对多重耐药鲍曼不动杆菌的抑菌效果及最低抑菌浓度(MIC)，结果发现五倍子、五味子的抑菌效果最好。陈深元等[11]在黄连、黄芩、夏枯草、半枝莲等20味中药单体对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(CRAB)的体外抑菌实验中发现黄连、夏枯草、黄芩、半枝莲具有良好的抑菌效果，其中以黄芩的体外抑菌活性最佳，这也为CRAB的治疗提供了新思路。同样有文献提出，半枝莲对于极度耐药的鲍曼不动杆菌的抗菌活性甚至优于黏菌素，因此有望成为肺部感染的替代治疗[12]。另外，珊瑚姜对鲍曼不动杆菌也具有良好的抗菌活性[13]。

1.2 中药复方治疗鲍曼不动杆菌的研究 王婧等[14]采用棋盘稀释法测定黄芩、五倍子、黄连三味中药两两联合抗多药耐药鲍曼不动杆菌的部分抑菌浓度(FIC)指数，发现五倍子与黄芩联用抗多药耐药鲍曼不动杆菌具有协同作用。一项研究对比了5组中药复方制剂对多重耐药鲍曼不动杆菌的抑菌效果，发现由血藤及大蒜组成的杀虫解毒组的抑菌效果最佳[15]。

1.3 中药单体治疗鲍曼不动杆菌的研究 研究显示，美味猕猴桃的提取物含黄酮类化合物，其对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌有一定的抗菌活性，这种黄酮类化合物能抵抗鲍曼不动杆菌细胞外生物膜的产生[9]。在筛选了60种草药提取物后，Miyasaki等[16]研究结果显示，大约30%的草药提取物显示出对多药耐药鲍曼不动杆菌的潜在体外抗菌活性。彭勤等[17]的一项研究发现，槲皮素二水物、盐酸小檗碱、黄芩苷3种中药单体对泛耐药鲍曼不动杆菌具有一定的抗菌活性，且能抑制细菌生物膜的形成。

1.4 中药与抗生素联合应用治疗鲍曼不动杆菌的研究 天然植物化合物可以产生如类黄酮和生物碱等的次生代谢产物，其与抗生素联合使用可以提高后者疗效，预防耐药性的发生并降低感染风险[18-19]。研究显示，阿米卡星和亚胺培南与鼠尾草和草蒿的甲醇提取物结合后，提高了细菌对抗生素的敏感性，此外还表现出抑制细菌外排泵活性的作用[18]。一项将感染泛耐药鲍曼不动杆菌肺炎的患者随机分为对照组和观察组的研究中，对照组采用常规的抗生素治疗方案，观察组在对照组的基础上加入中药汤剂红藤紫金汤，结果发现观察组的治疗总有效率远大于对照组[20]。王玉东等[21]同样发现序贯中药联合抗生素治疗重症监护室感染多重耐药鲍曼不动杆菌患者的疗效优于单用抗生素治疗。

2 中药治疗鲍曼不动杆菌的机制

中药抗菌机制涵盖了多个方面，包括中药抑制鲍曼不动杆菌生物膜形成、破坏细胞壁或细胞膜、抑制外排泵以及消除耐药质粒等[22]。

2.1 抑制生物膜 生物膜由细菌的细胞本身和细胞外基质组成，生物膜的存在使鲍曼不动杆菌对酸性、干燥的环境更具抵抗力[23]。生物膜的形成有几个关键因素，首先，细胞需要黏附于非生物表面上，这种黏附能力取决于细胞表面的疏水性、胞外多糖蛋白和大分子在细胞间聚集的干扰[24]。

在汇集一定细胞密度时，群体感应(Quorum sensing，QS)作为协调细胞的通讯途径，调节生物膜的形成。最后，在物理作用下，细胞被分散到生物膜的各个部位[4]。研究表明，从美味猕猴桃中提取的黄酮类化合物可作用于耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌生物膜[9]。Raorane等[25]也提到姜黄素和其他黄酮类化合物具有控制鲍曼不动杆菌的生物膜形成的潜力。谭俊青等[26]将黄连、黄芩、五味子、乌梅及连翘分别与产生物膜的鲍曼不动杆菌共同培养后，发现黄连、黄芩、五味子、乌梅对鲍曼不动杆菌的生物膜有不同程度的抑制作用。

2.2 破坏细胞壁或细胞膜，改变细胞通透性 鲍曼不动杆菌形成一系列抗菌机制的前提是结构的完整性，中药在抗菌时可以破坏细菌的结构，从而起到杀菌或者抑菌的作用。有报道，酚类化合物，如丁香酚和香芹酚，可以通过减少细胞内ATP池和膜电位，从而破坏细菌的细胞壁[27]。李蔼文等[28]通过电镜观察到五味子、艾叶等中药颗粒能使鲍曼不动杆菌的细胞完整性破坏、细胞壁破损，通透性改变。

2.3 抑制外排泵 鲍曼不动杆菌形成抗生素耐药的机制中，细菌外排泵的形成起到关键的作用，使细菌能够主动外排抗生素[29]。鲍曼不动杆菌外排泵的存在被大量报道，Coyne等[30]在鲍曼不动杆菌的分离株中发现有67.4%的菌株含有adeI和adeB基因。Magnet等[31]也在多药耐药的鲍曼不动杆菌中发现了adeABC泵对耐药的重要作用。Fatemi等[18]通过PCR技术验证了adeI和adeB存在于鲍曼不动杆菌中，这些外排泵被鼠尾草和草蒿的提取物所抑制。

2.4 消除耐药质粒 鲍曼不动杆菌中存在耐药质粒，它的存在与细菌耐药密切相关，此外，质粒还可以在耐药菌和敏感菌之间转移，使得耐药菌扩散，耐药质粒的产生是细菌耐药的重要机制[32]。汪东海等[33]用黄芩处理庆大霉素和环丙沙星双重耐药的鲍曼不动杆菌，发现有一定抗菌活性的同时，经过黄芩处理后，鲍曼不动杆菌耐药质粒消除了37.5%，并使其对抗生素重新具有一定的敏感性。

综上所述，中药能从多种机制对鲍曼不动杆菌进行抑制，但相关体内研究较少、相关机制研究不完善等是目前的主要问题，有待进一步探索。