围术期使用类固醇激素治疗ACDF术后吞咽困难：一项系统回顾和荟萃分析

徐忆纯，杨 欢，沈江华，白向荣，张 兰，褚燕琦*

0 引言

颈椎前路椎间盘切除融合术(Anterior cervical discectomy and fusion，ACDF)是治疗颈椎神经根病、脊髓病和畸形最常见、最有效的手术形式之一，通常可获得良好的疗效[1-2]。ACDF也会引起较多的并发症，包括吞咽困难、椎前软组织肿胀(Prevertebral soft tissue swelling，PSTS)、食管穿孔、感染等，其中吞咽困难是最常见的并发症[3-4]。为了降低炎症和吞咽困难的发生率，临床上经常局部使用类固醇激素或静脉注射类固醇激素。在其他疾病治疗中，类固醇给药已被用于减少神经刺激和软组织肿胀。近年来，针对使用类固醇激素能否减少ACDF术后软组织肿胀和吞咽困难的研究不断增多[5-6]。为了得出清晰统一的结论，我们利用现有的最佳公开证据，对队列研究和随机对照研究(Randomized controlled trial，RCT)进行系统综述和荟萃分析,旨在阐明ACDF围术期使用类固醇激素能否改善吞咽困难。

1 资料和方法

1.1 检索方法 以“颈椎融合术”、“颈椎前路手术”、“颈椎前路椎间盘切除融合术”、“糖皮质激素”、“皮质类固醇激素”等为中文检索词，以“anterior cervical discectomy and fusion”、“cervical fusion”、“steroid”、“corticosteroids”、“methylprednisolone”、“dexamethasone”等为英文检索词，检索了PubMed、Embase、Elsevier、中国知网、万方等数据库(截至2022年3月)，收集ACDF围术期使用类固醇激素治疗吞咽困难的队列研究和RCT。

1.2 纳入标准 ①在国内外学术期刊公开发表，语言是中文和英文；②研究设计：包括RCT和队列研究；③人群：进行ACDF手术的颈椎病患者；④干预措施：围术期局部或全身使用类固醇激素；⑤对照措施：安慰剂或不使用类固醇激素；⑥主要观察指标：吞咽困难的改善情况；⑦次要观察指标：椎前软组织肿胀(PSTS)的改善情况、手术后住院时间。

1.3 排除标准 ①文中涉及数据不全，不满足本荟萃分析的需求；②综述、案例报道、信件、会议论文、社会评论；③重复研究和数据。

1.4 文献筛选与资料提取 根据纳入和排除标准，由2位研究者分别独立筛选文献，若有分歧，与第3位研究者讨论后确定。提取的数据包括第一作者、发表时间、研究设计、患者数量、纳入/排除标准、类固醇激素给药方案、手术名称、评价工具、随访时间点、吞咽困难改善情况、PSTS改善情况、对融合率的影响。

1.5 纳入研究的质量评价 根据Cochrane协作系统评价标准[6]评估以下方面的偏倚风险：随机序列生成、分配隐藏、参与者和人员的盲法、结果评估盲法、结局数据的不完整、选择性报告和其他偏倚。每个结果都分为低风险、高风险或风险不明确。2位研究者独立评估偏倚风险，并在必要时通过讨论或与第3位研究者共同解决分歧。

1.6 统计学处理 使用软件程序RevMan5.3版对所有纳入数据进行荟萃分析。采用Q检验法对统计数据进行异质性检验，使用I2定量评估异质性。如果异质性检测为I2>50%或P<0.1，则采用随机效应模型，否则采用固定效应模型(I2<50%且P>0.1)。对发表偏倚进行漏斗图检验。

2 结果

2.1 文献检索和研究特征 初筛共获得相关文献1 456篇，剔除重复的文献后，通过阅读标题和摘要排除不符合要求的文献，剩下26篇相关文献，阅读全文后，剔除16篇不符合要求的文献，最终纳入10篇[7-16]文献，见图1。其中8篇为随机对照研究，2篇为回顾性队列研究。这些研究共纳入671例患者，377例患者被分到类固醇激素组，294例患者被分到对照组，见表1。每项纳入研究的类固醇激素组的给药方法、类固醇剂量如表2所示。

图1 文献检索和纳入流程图

表1 纳入研究基本情况

续表1

表2 患者激素使用情况

2.2 风险偏倚 所有评估的研究均为中等或高质量，随机对照试验的偏倚风险评估结果如图2所示。两项研究[8，14]被发现有“高”的偏倚风险，主要归因于随机化过程。4项研究[7，9，12-13]存在随机序列生成、分配隐藏参与者、人员的盲法和结果评估盲法描述不详细，无法判断的情况。所有研究的数据呈现完整，选择性报告和其他偏倚为低风险。

图2 随机对照研究的偏倚风险评估结果汇总注：A.偏倚风险图：对每个偏倚风险项目进行判断，以所有纳入研究的百分比表示；B.偏倚风险总结：对每项纳入研究的每个偏倚风险项目进行判断

纳入的10项研究因为采用不同的量表评估患者颈椎手术后使用类固醇激素后吞咽困难的发生情况，并不完全是发生和不发生的结果，其中有3项研究[8，14，16]以分值等形式呈现吞咽困难的严重程度。研究结果类型不同，需要分开检验，但总体样本量较少，并不能很好地展示结果，故并未使用漏斗图进行发表偏倚检验。

2.3 使用VAS评分评估吞咽困难 6项研究[7-8，10，14-16]使用了VAS评分评估患者术后吞咽困难，其中仅有3项研究[8，14，16]详细报告了患者术后VAS评分情况。对患者术后第1次随访和最后1次随访的VAS评分进行了荟萃分析，发现第一次随访的VAS评分激素组与对照组差异存在统计学意义(MD=-0.81，95%CI：-1.59～-0.03，P=0.04，见图3)，采用随机效应模型(I2=85%)；最后一次随访的VAS评分也存在显著差异(MD=-0.67，95%CI：-1.20～-0.14，P<0.05，见图4)，采用随机效应模型(I2=56%)。通过VAS评分可以看出术后类固醇激素组发生吞咽困难的程度较轻。

图3 第1次随访VAS评分森林图

图4 最后一次随访VAS评分森林图

2.4 使用Bazaz量表评估吞咽困难 4项研究[9，11-12，14]使用Bazaz量表来评估患者术后的吞咽困难，评价为中度和重度的患者为发生了吞咽困难。对第1次和最后一次的随访情况进行了荟萃分析，发现第1次随访使用激素组和对照组在发生吞咽困难的情况上差异存在统计学意义(OR=0.28，95%CI：0.14～0.56，P<0.05，见图5)，采用固定效应模型(P=0.72，I2=0%)；最后一次随访发生吞咽困难的差异也存在统计学意义(OR=0.2，95%CI：0.09～0.44，P<0.05，见图6)，采用固定效应模型(P=0.78，I2=0%)。通过Bazaz量表可以看出术后类固醇激素组吞咽困难发生率较低。

图5 第1次随访Bazaz量表评估吞咽困难发生情况森林图

图6 最后一次随访Bazaz量表评估吞咽困难发生情况森林图

2.5 椎前软组织肿胀发生情况 PSTS是术后吞咽困难的最常见原因之一，通过拍摄颈椎侧位平片来测量各颈椎节段之间发生的肿胀情况并与基线情况进行对比。有6项研究[7-9，12-13，16]涉及到了PSTS的测量，由于这6项研究的测量方式各不相同，故未进行荟萃分析。Nam等[8]的研究发现，与对照组相比，使用类固醇激素对术后PSTS的发生没有影响，同时发现类固醇激素对吞咽困难也并没有缓解作用。

2.6 手术后住院时间 4项研究[9-11，15]详细报告了手术后住院时间，其他6项研究[7-8，12-14，16]未报告手术后住院时间而未被纳入荟萃分析。荟萃分析发现，激素组在术后住院时间上比对照组略有减少的趋势，但总体上两组手术后住院时间差异无统计学意义(MD=-0.31，95%CI：-0.96～0.35，P=0.36，见图7)。

图7 患者手术后住院时间森林图

3 讨论

ACDF术后由于颈椎前结构的破坏和扩张，组织炎症可能会导致吞咽困难的并发症，组织炎症反应引起的咽部水肿可能会收缩食管，最终导致吞咽困难。ACDF术后吞咽困难的发生率为2%～70%[17-20]，术后吞咽困难归因于喉上神经或喉返神经损伤以及软组织肿胀[21]。

本研究对ACDF手术中使用类固醇激素进行了全面的系统回顾和荟萃分析，旨在确定ACDF术后使用类固醇激素能否改善吞咽困难。术后评价吞咽困难的量表有很多，包括改良日本骨科协会脊髓病评分(mJOA)[22]、颈部残疾指数(NDI)[23]、视觉模拟量表(VAS)[24]、12项简明健康调查(SF-12)[25]、功能结果吞咽量表(FOSS)[26]、吞咽困难评分系统(Bazaz)[27]、吞咽生存质量问卷(SWAL-QOL)[28]以及吞咽筛查量表(EAT-10)[29]。因纳入的10项研究中使用的评分量表各不相同，所以我们仅对采用VAS评分和Bazaz量表的研究文献进行了荟萃分析。

通过对颈椎前路椎间盘切除融合术术后使用类固醇激素相关研究的系统综述和荟萃分析，发现在ACDF术后使用类固醇激素缓解吞咽困难较为常见。通过对第1次随访和最后一次随访VAS评分和Bazaz量表评估的吞咽困难发生情况进行荟萃分析，发现不论短期还是长期使用类固醇激素都能改善吞咽困难的发生情况。皮质类固醇是一种抗炎药物，可以缓解由细胞毒性或血管源性病变(可能包括PSTS)引起的肿胀。Liu等[30]进行的一项系统回顾研究显示，围术期使用类固醇可以降低早期吞咽困难的发生率和严重程度，尤其是在多节段手术中。Song等[31]进行的一项荟萃分析显示，ACDF手术中，在咽后局部使用类固醇激素是降低吞咽困难率、严重吞咽困难率和增加融合率的有效方法。仅从缓解ACDF术后吞咽困难的情况来看，类固醇激素确实具有良好的效果。

由于对椎前软组织肿胀测量方法不同，各研究中得出的数据不能够进行统一比较，所以对于缓解PSTS的情况，本研究并没有进行荟萃分析。测量椎前软组织肿胀是一项比较客观的方法，通过颈椎侧位平片中软组织肿胀程度的比较，可以预测吞咽困难的发生情况。有6项研究[7-9，12-13，16]对PSTS的发生情况进行了研究，仅有1项研究[8]发现类固醇激素对PSTS无改善作用，对吞咽困难也无缓解作用。可能导致这种情况的原因：①使用的是全身类固醇激素，对术后早期发生的PSTS改善情况不明显；②研究随访时间点太久，并没有对手术后1周内的患者情况进行随访，故类固醇激素对PSTS的作用不是很显著。

本研究对使用类固醇激素是否会影响手术后住院时间进行了荟萃分析，发现使用类固醇激素并不会影响手术后住院时间。Zadegan等[32]的研究也显示，使用类固醇激素治疗ACDF术后吞咽困难发生的同时，不会对手术后住院时间有影响，与本研究的结论相一致。

类固醇激素的主要不良反应由下丘脑-垂体-肾上腺轴功能受到抑制引起，可引起多种毒性或不良反应，包括胃肠道、内分泌和免疫系统等。类固醇激素的不良反应发生与剂量之间存在一定的相关性，回顾性研究表明，长期应用糖皮质激素(即使是小剂量)是多种不良反应的显著独立预测因素[33-34]。短期用药也可能导致严重不良反应，尤其是大剂量用药时。一项回顾性队列研究显示，短疗程(<30 d)应用糖皮质激素的成年门诊患者，其脓毒症、静脉血栓栓塞和骨折的风险明显增加。临床研究更关注疗效，作为药师更需要关注安全性。

本研究并没有对类固醇激素的种类、用法用量进行详细研究，类固醇激素局部使用和全身使用可能也会产生不同的效果。本文纳入的10项研究[7-16]中，有3项研究[7，9，16]对使用类固醇激素后感染的发生进行简短的描述，发现使用类固醇激素并不会导致感染的发生，但是类固醇激素导致感染的风险仍然值得关注。有3项研究[7-8，10]也简短地描述了使用类固醇激素对颈椎融合的影响，Jeyamohan等[10]发现,使用类固醇激素会影响术后6个月内颈椎的融合情况，其他2项研究并没有发现类固醇激素会影响融合率。

本研究系统地展示了颈椎前路椎间盘切除融合术围术期使用类固醇激素能够有效减少患者术后吞咽困难发生，但也存在不足之处：纳入的研究有4篇质量较低，并未完整展示研究方法；纳入的研究对术后疗效追踪的时间不同，可能会存在结果的偏差；纳入的研究都是国外研究，而且以局部类固醇激素为主，仅有4项研究关于全身类固醇激素，这与国内临床普遍使用全身类固醇激素的现状不符，得出的结论能否完全适用于临床是值得商榷的。今后，应该从有效性、安全性以及经济性三方面全面评估对于ACDF手术是否应该使用类固醇激素。

4 结论

ACDF手术围术期使用类固醇激素在不影响预后的情况下，对降低术后吞咽困难的发生率和严重程度有较好的效果。但仍然需要优质的随机对照试验从有效性、安全性以及经济性三方面全面评估ACDF手术后使用类固醇激素的优劣，以便为临床用药提供更好的证据。