琥珀酸亚铁联合维生素C纠正宫颈癌伴贫血患者的疗效评价及安全性*

刘梦雨, 尹萍, 李阳, 李惠欣, 徐寒子

1南京医科大学附属肿瘤医院、江苏省肿瘤医院、江苏省肿瘤防治研究所放疗科(江苏南京 210000)； 2南京医科大学附属妇产医院、南京市妇幼保健院妇科(江苏南京 210000)

肿瘤相关性贫血(cancer-related anemia，CRA)特指肿瘤患者在疾病发生发展及治疗过程中出现的贫血。欧洲癌症贫血调查(ECAS)报告显示39%的癌症患者在治疗前有贫血[1]。我国癌症患者的贫血发生率较前者更高(49.24%)，其中60.32%的妇科肿瘤患者有贫血[2]。与此同时，放化疗等抗肿瘤治疗均可能进一步加重肿瘤患者的贫血问题。有研究发现肿瘤患者化疗后，贫血比例从30%上升至67%[3]，50%以上接受同步放化疗的宫颈癌患者有贫血[4]。CRA不仅会导致乏力、头痛、免疫力降低等临床症状，还严重影响肿瘤患者的生活质量。研究已明确证实，贫血对放化疗的疗效有反作用[5-6]，是评估肿瘤患者预后的独立危险因素之一[7-8]。国内数据统计发现高达92.84%的恶性肿瘤伴贫血患者未接受任何纠正贫血的措施和治疗[2]，这对肿瘤患者的治疗和预后无疑是不利的。因此，本研究将关注点放于宫颈癌患者的抗贫血治疗上。目前口服药物因其便利、经济等优点广泛用于纠正贫血治疗，本研究对琥珀酸亚铁联合维生素C纠正宫颈癌患者贫血的疗效及安全性进行了详细的分析研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究共纳入本院妇放科2021年1—9月期间收治的宫颈癌伴贫血(Hb<110 g/L)患者共100例，其特征见表1。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，并经南京医科大学附属肿瘤医院伦理委员会批准(江苏省肿瘤医院伦理委员会2021科-005)。根据是否持续接受规范的口服琥珀酸亚铁联合维生素C纠正贫血治疗，将他们分为实验组50例(包括25例宫颈癌根治术后行辅助放化疗的患者，为实验1组；25例行根治性放化疗的患者，为实验2组)：连续、规范口服琥珀酸亚铁0.3 g/次，3次/d，维生素C 0.1 g/次，3次/d。对照组50例(包括25例宫颈癌根治术后行辅助放化疗的患者，为对照1组；25例行根治性放化疗的患者，为对照2组)：未规范行纠正贫血治疗，包含未用药、剂量不足和中断用药者。实验组患者年龄33～78岁，平均(53.06±9.73)岁；对照组患者年龄24～77岁，平均(53.94±10.42)岁。两组患者均接受了标准的宫颈癌放射治疗。截止放疗结束，患者根据病情需要，分别接受了0～4周期不等的紫杉醇联合铂类的化学治疗。将实验组及对照组，实验1组和对照1组，实验2组和对照2组患者的病理类型、临床分期、贫血等级、抗肿瘤治疗方法等一般资料分别进行比较，其组间差异无统计学意义(P>0.05)，具有均衡性。见表1～3。

表1 实验组与对照组一般资料比较 例

表2 实验1组与对照1组一般资料比较 例

1.2 方法 疗效评价：收集实验组治疗前及治疗后1个月Hb值，对照组第1次Hb<110 g/L时具体值及此后1个月时Hb值；根据Hb值的变化分为4组。(1)治愈：Hb恢复正常；(2)有效：Hb升高≥20 g/L；(3)进步：Hb升高，但<20 g/L；(4)无效：Hb无改善。总有效率=(治愈例数+有效例数)/总例数×100%。安全性比较：对比实验组及对照组用药期间以恶心、腹泻、便秘为代表的胃肠道不良反应的发生率。

表3 实验2组与对照2组一般资料比较 例

1.3 统计学方法 使用SPSS统计软件，定量资料用t检验，定性资料用2检验或校正2检验，等级资料用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果比较 比较自第1次测得Hb值<110 g/L起，至用药1个月后的Hb差值，分别计算治疗总有效率，结果进行秩和检验。实验组和对照组治疗的总有效率分别为48%和12%，实验组贫血治疗效果优于对照组(P<0.05)，见表2。进一步比较实验1组与对照1组间，实验2组与对照2组间的疗效差异，实验1组治疗总有效率56%，对照1组为12%，实验2组为40%，对照2组为12%；辅助放化疗和根治性放化疗患者中使用琥珀酸亚铁联合维生素C纠正贫血的疗效均优于相应对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4～6。

表4 整体治疗效果比较 例

表5 辅助放化疗组治疗效果比较 例

表6 根治放化疗组治疗效果比较 例

2.2 治疗前后Hb水平比较 治疗前，实验组和对照组，实验1组和对照1组间、实验2组和对照2组间的Hb水平差异均无统计学意义(P>0.05)。规范治疗1个月后，实验组和实验1组的Hb水平明显升高，与各自对照组差异有统计学意义(P<0.05)，见表7、8；但实验2组与对照2组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表9。

表7 整体治疗前后Hb水平对比

表8 辅助放化疗组治疗前后Hb水平对比

表9 根治性放化疗组治疗前后Hb水平对比

2.3 胃肠道不良反应情况比较 在接受琥珀酸亚铁联合维生素C治疗期间，实验组胃肠道相关不良反应未出现明显增加。实验组及对照组患者不良反应发生率分别为88%和92%，差异无统计学意义(P>0.05)，见表10；实验1组与对照1组组间、实验2组与对照2组组间相关不良反应发生率差异也无统计学意义(P>0.05)5，见表11、12。

表10 整体胃肠道不良反应比较 例

表11 辅助放化疗组胃肠道不良反应比较 例

表12 根治性放化疗组胃肠道不良反应比较 例

3 讨论

CRA由肿瘤细胞和免疫系统之间复杂的相互作用引起，肿瘤相关出血、溶血，骨髓功能异常，营养状况恶化，免疫功能紊乱等因素共同导致了肿瘤患者体内红细胞存活时间缩短，红细胞祖细胞受到抑制，铁的利用受损，促红细胞生成素的产生不足。包括抗肿瘤治疗在内的外界因素也可促使癌症患者贫血，欧洲一项多中心研究发现，单独化疗或放疗联合化疗的患者贫血比例由治疗前的39%分别上升至63%和42%[5]。贫血的发生还与瘤种相关，妇科肿瘤是贫血发生率最高的瘤种之一[8]。这一方面是生理上女性血红蛋白先天低于男性；另一方面妇科肿瘤的治疗以手术联合放化疗为主，术中的急性失血，放化疗引起的骨髓抑制均会加重贫血。

贫血除了影响患者的生活质量[9]，研究也表明其与不良临床结局相关。CRA可加重肿瘤组织缺氧，并通过组织酸中毒、免疫抑制、血管生成和基因突变等多种机制降低肿瘤对抗癌药的敏感性，最终影响药物疗效[10]。研究发现当肿瘤组织血氧饱和度下降至25～30 mmHg时，放疗的敏感性也急剧下降，这可能与放疗后的局部复发有关[10]。在晚期头颈部鳞状细胞癌患者中，组织缺氧患者(pO2值<2.5 mmHg)2年肿瘤控制率低于对照组(P=0.01)[11]。原发肿瘤和转移淋巴结氧合不良的患者与氧合良好的患者比较，氧合不良组无病生存率(26%vs.73%，P=0.005)和总生存率(35%vs.83%，P=0.02)较后者均不佳[12]。国际性的多中心研究也证实了肿瘤组织缺氧与预后不佳有密切联系[13]。宫颈癌中结果类似，氧合不良的患者无病生存率、总生存率等预后评价指标都劣于氧合良好的患者；70%的复发性疾病患者的中位pO2值<10 mmHg[14-16]。进一步研究表明，肿瘤缺氧体积，即pO2值<5 mmHg的肿瘤体积，是局部控制、无病生存和总生存的重要预后因[17]。但现实中，接受规范贫血治疗的患者比例却不乐观，欧洲数据显示贫血治疗率为40%[1]，美国仅有20%患者接受了贫血治疗[18]，国内更是90%以上的患者未行规范贫血治疗[2]。多数患者仅在重度贫血时才接受输血以纠正贫血，然而临床实践证实输血纠正贫血对肿瘤患者弊大于利[19]。故在轻、中度贫血时及时纠正贫血对癌症患者是很重要的。

尽管CRA发病率很高，并与患者不良预后有关，针对CRA治疗的相关临床对照研究却很少，其在临床实践中的有效解决仍然具有挑战性。文献提示宫颈癌患者贫血的危险因素为年龄、肿瘤大小、肿瘤侵犯组织导致的出血，多为铁缺乏相关贫血[20]。因此，我们以琥珀酸亚铁为例，筛选了本院2021年部分宫颈癌伴贫血患者，统计其血红蛋白测量值等临床数据，对口服铁剂治疗CRA的疗效进行分析。宫颈癌的治疗策略可分为两大方向，ⅡB期以前的患者手术为主，根据术后病理决定是否需要补充放化疗；ⅡB期及以后的患者以根治性放化疗为主。为了探究不同的治疗策略下，以及两种策略对应的不同分期的患者各自的贫血程度和治疗效果是否存在区别，我们将实验组和对照组进一步按术后辅助放化疗和根治性放化疗分为2个亚组进行分析。在接受贫血治疗前，实验组及对照组在病理类型、临床分期、贫血分级、抗肿瘤治疗方案等基线条件上并差异无统计学意义(P>0.05)；术后辅助放化疗和根治性放化疗的亚组间，在基线数据上组内均差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前，实验组患者的Hb为(94.00±5.82)g/L，对照组为(96.20±5.52)g/L(P=0.055)；分层分析时各亚组间治疗前Hb水平也无明显差异(P=0.133，P=0.232)。行琥珀酸亚铁联合维生素C治疗1个月后，实验组Hb较对照组显著升高(P<0.05)。实验1组与对照1组比较结果一致(P=0.001)。实验2组与对照2组比较差异无统计学意义(P=0.061)，这可能与样本量较少，或一部分患者在治疗中仍存在阴道出血，以及根治患者放化疗强度较辅助治疗更大有关。结合指南及其他相关研究，我们将治疗后Hb升高≥20 g/L或Hb恢复正常水平的患者占所有患者的比例定义为治疗总有效率。实验组的总有效率达48%，优于对照组的12%(P<0.01)；分层分析时，各亚组间比较也差异有统计学意义(P=0.01，P=0.024)，提示规范治疗后辅助放化疗和根治放化疗的患者贫血情况均可得到显著改善。此外，放疗和化疗均会导致不同程度的胃肠道反应，铁剂的应用中也常有腹胀、便秘等消化道症状出现。但对本研究中所涉及患者的消化道进行统计发现，实验组的胃肠道不良反应发生率为88%，与对照组的92%比较，差异无统计学意义(P=0.51)；分层分析时结果一致(P=1)。所以我们得出结论，琥珀酸亚铁联合维生素C纠正宫颈癌患者贫血的疗效是肯定的，且安全性可靠，应该在轻、中度贫血患者中早期、规范使用，这将有益于改善患者的生活质量，并增加获得较好预后结局的可能。

需指出的是，我们的研究也存在以下一些不足。其一，临床工作中忽视了对患者血清铁蛋白的监测，无法判断患者体内铁储备情况，故而不能更准确地评价疗效，在以后的工作中有待完善。其二，国内外指南中推荐促红细胞生成素为治疗贫血的标准方法之一，然本研究的同期患者中，应用此治疗手段的患者较少，且部分患者治疗不规范，故研究中未能将琥珀酸亚铁联合维生素C的疗效与标准治疗手段进行比对，后续可进一步探究。其三，本文系一项回顾性的研究，可能存在一定的选择偏移。

随着肿瘤治疗水平的不断提升，人们对患者预后、生存质量的关注越来越多，CRA的治疗也进一步得到规范。中国临床肿瘤学会2021年发表的肿瘤相关性贫血临床实践指南[20]中建议，当Hb≤110 g/L，或较基线下降超过20 g/L时就应该进行贫血相关评估。贫血治疗的手段主要有输血、红细胞生成刺激剂、铁剂等，其中输血仅作为急救处理，不建议早期、常规使用。临床中，口服铁剂的应用较为普遍，其使用及停药均应参考血清铁蛋白值，然而铁剂在妇科肿瘤中的相关临床对照研究较少，且口服铁剂的吸收率较肠外铁剂差，如何提高口服铁剂的人体利用率、其疗效和安全性的研究可能是后续药物研究的方向之一。

利益相关声明：本文作者声明不存在任何与本论文相关的利益冲突。

作者贡献说明：刘梦雨：实验设计、数据收集、统计分析、论文撰写；尹萍：数据收集、文献检索；李阳：文献检索、论文修改；李惠欣：文献检索；徐寒子：指导、经费申请、论文修改。