幽门螺杆菌感染与肠易激综合征关系的研究进展*

王纪月 薛永顺 郝英霞

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一种常见的功能性肠病，其特征是反复的腹部不适或疼痛，常伴有排便习惯改变，是一种世界范围内的多发病。全球范围内，IBS 发病率从1.1%到45%不等，总患病率约为11.2%，并且有逐年上升的趋势。高发病率对社会各方面的影响不容忽视。目前认为IBS 可能与胃肠动力学异常、内脏高敏感性、脑-肠轴调节异常、胃肠道炎症、肠道微生态失衡和精神心理等多种因素有关[1]。其中，微生态失衡为一大热点。Duan 等[2]发现，与健康人相比，IBS 患者厚壁菌门、梭状芽孢杆菌增多，类杆菌减少，肠道菌群的丰度降低。

幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）是一种革兰阴性杆菌，被认为是消化性溃疡、慢性胃炎、胃恶性肿瘤和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等多种消化道疾病的潜在致病因素[3]，是最常见的胃肠病原体之一，我国Hp 的感染率高达50%以上。近年来有文献提出新观点，IBS 患者Hp 的感染率高于一般人群，Hp 感染可能与IBS 有一定的相关性。在此基础上，有研究发现，根除Hp 会明显改善IBS 患者的症状。然而这些结论仍存在争议。因此，本文主要对Hp 感染与IBS 的关系的研究进展进行综述。

1 IBS患者中Hp的流行情况

Hp 感染在全球普遍流行，从统计学上看，发展中国家的Hp 感染率约为50.8%，发达国家约为34.7%；男性Hp 感染率约为46.3%，女性约为42.7%；成年人的Hp 感染率（48.6%）明显高于儿童（32.6%）[4]。一项荟萃分析显示，在云南、上海、台湾、浙江、瑞典、巴基斯坦、美国等地，IBS 患者Hp 感染率分别为53.7%、60.9%、47.8%、61.7%、38%、68%、20%[5]。在亚洲，IBS 组的Hp感染率显著高于健康对照组，而在欧洲、美洲等地，IBS 组与对照组的Hp 感染情况无明显差异，这可能与经济条件有关[5]。因此不同地区和种族的IBS 患者的Hp 感染率存在显著差异。

自1989 年以来，一系列基于共识的IBS 罗马标准开始发布并定时更新。有研究指出，依据罗马Ⅲ诊断的IBS 患者与Hp 感染之间存在正相关，而罗马Ⅳ诊断的IBS 患者与Hp 感染之间存在负相关[5]，究其原因，可能是因为罗马Ⅳ较罗马Ⅲ更加严格，导致那些与IBS 相似但不符合IBS 诊断标准的人群被剔除。

IBS 在一定程度上合并焦虑、抑郁，所以IBS患者一般具有较强的自行检测Hp 的意愿，这一现象可能会导致IBS 的Hp 检出率升高。另外，不同的检测手段敏感度不同，检测出来的Hp 感染率也不同。目前的检测方法包括尿素呼气试验、粪便抗原、血清学、内窥镜检查、组织学检查、快速尿素酶试验、细菌培养和PCR 试验等[6]。不同的研究选择不同的Hp 检测方法和IBS 诊断标准，增加了研究结果的异质性。

2 Hp参与IBS的可能机制

IBS 的发病机制尚未得到很好的阐述，目前认为是由多种病理生理学的改变导致了腹痛和肠道运动紊乱的标志性症状。现肠道菌群的改变与IBS 之间的关系已经在研究和临床领域引起了广泛的关注。微生物群参与IBS 的机制不同，包括肠道和结肠运动、内脏敏感性、肠黏膜屏障和神经免疫信号，以及脑-肠-微生物群轴[7]。小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）指由增加的微生物数量或由远端肠道菌群异位到小肠引起吸收障碍的疾病状态。有研究表明，SIBO 在IBS的发生中起重要作用[8]。在健康状态下，微生物生态系统可以保持宿主正常的生理功能，如代谢、营养、抗菌保护、维持肠黏膜的完整性和调节免疫反应等[7]。出现SIBO 时，表现为微生态失衡，不同的人需要不同的时长来恢复他们原来的平衡，但最终，一些人会患IBS[9]。

Hp 的细胞成分可通过消化道传播，因此Hp 感染的影响不仅发生在胃和十二指肠近端，而且也可作用于小肠和大肠[10]。Hp 感染导致肠道菌群发生变化，同时，Hp 感染的患者更容易检测出SIBO 阳性，但在根除Hp 治疗后，SIBO 患者的症状可以得到一定程度的缓解[11-12]，这说明Hp 感染与SIBO 和IBS 之间有一定的关系。

Hp 的CagA（细胞毒素相关基因A）和VacA（空泡细胞毒素A）可引起全身炎症，并且与IBS 的发病机制有关。全身炎症可刺激IBS 患者肠道内的淋巴细胞（T 淋巴细胞）和肥大细胞、内分泌细胞、肠嗜铬细胞、活化巨噬细胞水平显著增加，从而促进分泌IL-1、5-HT、P 物质（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP）等促炎细胞因子和神经递质，这些物质一方面可直接作用于肠道的免疫系统，增加肠道黏膜的通透性；另一方面反作用于脑肠轴，超量的5-HT 激活迷走神经传入核，迷走神经将感觉和微生物信息从肠道传递到大脑，促使大脑产生紧张、焦虑情绪，引起内脏高敏感[13-14]。Hp 诱导的炎症还会增强患者的应激反应，并影响下丘脑-垂体-肾上腺轴[15]。与此同时，Hp 可以通过两种途径影响免疫系统，一是刺激部分胃肠激素的分泌，二是增加肠平滑肌的神经反应性[16]。上述所有因素最终都会导致IBS 样症状，并进一步延长肠道微生态失衡状态。值得注意的是，一项最新研究提出，某些遗传基因会导致IBS，而这些基因的存在会增加Hp的易感性[17]，这一点是之前较少被报道的。

3 Hp感染与IBS的相关性

Hp 感染与IBS 的关系一直存在争议。陈涛等[18]探讨了Hp 感染与IBS 之间的关系，结局指标为Hp 阳性组和Hp 阴性组IBS 的发病率，最终认为Hp 感染与IBS 有关，与Ding 等[19]、Zhe 等[20]的结果一致。一项来自中国云南省的研究表明，在人数（n=335）、性别比、年龄构成和BMI 相似的前提下，腹泻型肠易激综合征（diarrhea-predominant irritable bowel syndrome，IBS-D）患者的Hp 感染率显著高于健康对照组，两组之间有统计学意义，各年龄段之间做比较，41～50 岁IBS-D 患者人数最多，Hp 感染率亦最高[21]。屈天生等[22]在2018 年调查了胃十二指肠疾病患者的Hp 感染情况，认为IBS与Hp 感染之间存在一定的关系。然而，有些研究得出相反的结论。伊拉克的一项研究表明，健康对照组的Hp 感染率（58%）高于IBS 患者（43%）[23]。Sýkora 等[24]的前瞻性观察性研究表明，IBS 患者中检测到Hp 的频率并不高于对照组，但由于56 例腹痛患者中只有5 例外患有IBS，这将对试验结果产生重大影响。期待在未来进行更多的研究，以提供更全面的数据。

Xiong 等[25]将中国广东省来自8 家医院的502 例ISB-D 患者列为研究对象并进行多中心回顾性分析，最终发现其中206 例Hp 阳性，感染率为41.04%，甚至略低于广东省普通人群（42.01%）。更引人注意的是，41～50 岁人群IBS-D 的患病率最高，但他们的Hp 感染率最低，尽管这些以年龄划分的组别之间的感染率没有显著差异。事实上，不同水平的医疗机构Hp 检出率是有差异的，并且从2012 年发展至今，Hp 的检测技术越来越成熟，这可能导致Xiong 等[25]的研究结果有所偏差。区别于国内最常选择的14C-尿素呼气试验，Al-Damarchi 等[26]和Odhar 等[27]分别采用幽门螺杆菌粪便抗原检测、幽门螺杆菌IgG 抗体血清学检测方法，最后均未发现Hp 与IBS 之间存在显著相关性。Kim 等[28]、Salem等[29]也认为，没有明确证据支持IBS 与Hp 之间的关联，这与Ng 等[30]的研究结果相一致。然而，这可能因为Ng 等[30]的荟萃分析样本量较小，文章异质性较高。

在此基础上，有些学者进一步针对IBS 进行了亚组分析。陈涛等[18]研究发现Hp 阳性组腹泻型、便秘型、混合型、不定型IBS 的发病率与Hp 阴性组比较，差异均无统计学意义。一项来自福建省的研究也认为，Hp 感染与IBS 之间有明显相关性，但与IBS 分型无关[22]。然而，Al-Damarchi 等[26]则发现Hp 感染阳性者中，腹泻型IBS 的构成比（38%）显著高于便秘型（23.8%），可能是因为IBS-D 患者的肠道菌群更容易发生变化，并且常常有胃肠道感染病史，增加了Hp 的感染概率。综上所述，Hp 感染与IBS 之间的关系仍不能明确，需要通过大量的研究继续探索。

4 根除Hp与IBS治疗

虽然大多数由Hp 引起的感染都是无症状的，但这种微生物与多种疾病有关，并被归类为Ⅰ类致癌物[31]。根据美国胃肠病学会和加拿大胃肠病学协会指南，建议对60 岁以下的消化不良患者进行无创性Hp 检测，如果检测结果呈阳性，建议根除Hp[32]。但事实上，随着抗生素耐药性及敏感性的增加，根除Hp 也会产生一定的不良反应，并非所有Hp 感染者都要行抗Hp 治疗，需要权衡利弊。

目前IBS 的治疗包括抗生素、低剂量抗抑郁药、益生菌、解痉药、泻药与止泻药、5-HT 受体拮抗剂及一些饮食疗法等，然而，药物引起多重副作用的不足，导致人们越来越期望更具针对性的治疗方案。有趣的是，在IBS 患者中经常检测到Hp 的存在，那么对于IBS 来说，Hp 根除是否对IBS 临床症状缓解有利，各位学者意见不一。

在杨艳等[21]的研究中，对2015 年入组的伴有Hp 感染的IBS 患者行四联抗Hp 治疗，按照Hp 根除成功与失败情况分为观察组与对照组，分别评估两组治疗前、治疗后4 周和6 个月患者的临床症状，发现两组之间各单项症状均无明显差异，总体疗效差异亦无统计学意义。而陈涛等[18]表明，Hp 根除成功组IBS 的症状缓解率为76.9%，Hp 根除失败组IBS 的症状缓解率为43.8%，差异有统计学意义。依据上述文章中设定的分组方法，观察组与对照组实际上都接受了抗Hp 治疗，只是结果不同，笔者认为在某种程度上没有可比性。于是，屈天生等[22]采用严格的试验方法，将研究对象随机分成两组，两组均给予匹维溴铵、蒙脱石散等一般治疗，观察组在此基础上加上抗Hp 治疗，从而形成了较为合格的对照组，评估包括腹痛、腹胀、大便次数、大便性状等指标的改善程度，结果认为Hp 根除治疗能很好地提高Hp 感染阳性的IBS 患者的临床疗效，与Liang 等[33]的观点一致。Barrios 等[34]甚至发现，在给予Hp 根除治疗以后，IBS 患者腹痛、腹胀和肠蠕动障碍（腹泻、便秘或两者兼有）等症状不再存在。而一些学者的报道有所不同，他们认为根除Hp 在该疾病主要症状的临床治疗中没有地位，IBS患者似乎并不能从中受益[25，29-30]。

有研究表明，Hp 根除治疗可能会通过改变胃肠道pH 值、调节肠道菌群、减轻炎症等方式，促进肠黏膜免疫系统、肠脑轴和胃肠激素调节系统的恢复[11]，还可能会通过改善SIBO 来缓解IBS 症状[12]。另外，Iovino 等[35]在长期随访的过程中发现，Hp 根除会减轻腹胀，可能是因为抗生素会减少肠道中产生甲烷和氢气的细菌数量。与此同时，有研究称，Hp 可以产生某些代谢物，这些物质可以刺激胃内的神经反射和激素分泌，成功根除Hp 可以防止这些代谢物的产生，使胃正常运动，胃运动正常化在某种意义上被认为可缓解腹胀[36]。并且，有研究发现，成功根除Hp 还可增加肠道内双歧杆菌的数量[10]。总之，根除Hp 作为IBS 靶向治疗的证据不足，事实上，根除Hp 与IBS 症状缓解之间的关系很难分析，因为它很有可能会被抗生素的作用所混淆。

5 小结和展望

“Hp 感染与IBS 是否相关”和“Hp 根除在IBS治疗中是否起作用”均存在一定的争议，本文同步概述了这两方面。笔者发现，IBS 诊断标准、Hp 检测方法及疗效评估方式的不同，都会在一定程度上影响试验结果，期望后续的文章在这三个方面尽量做到统一，选择目前最成熟且最具有说服力的标准及方法，以减少研究结果的异质性。此外，值得注意的是，研究中的一些IBS 患者在检测Hp 之前接受了根除Hp 治疗，这导致Hp 检出率下降，笔者建议纳入从未接受过Hp 治疗的人群作为研究对象。总之，目前已有的Hp 与IBS 之间的研究较少，样本量不足，小的样本量可能会造成根除Hp 组有较好疗效但达不到统计学意义，且很难展开亚组分析。因此，需要通过更大样本、更多地区、不同种族间的联合研究来更深层次的探索二者之间的关系。最后，考虑到目前IBS 的发病机制尚不明确，应鼓励对有效的IBS 管理进行持续研究，未来还需要精心设计的前瞻性研究。目前尚不清楚Hp 如何影响下消化道，Hp 对肠道微生物群的影响也应进一步被调查。如果确定Hp 是IBS 的危险因素，那么可能会对IBS 的治疗产生深远的影响。