早期预防性应用枸橼酸咖啡因对早产儿BPD的防治作用及炎症因子的影响*

刘春子 何帆

早产儿是指妊娠37 周前出生的活产婴儿[1]。随着生活节奏的加快、高龄产妇增多使得早产儿的发生率也呈现持续上升趋势[2]。由于早产儿的器官功能和适应能力较足月儿欠缺，常须予以早产儿特殊处理，随着现代医疗技术的发展，早产儿的救治水平得以明显提升，但存活下来的一部分极早早产儿或超早产儿常合并严重并发症影响其生存[3-4]。支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早产儿最为常见且严重的并发症之一，BPD 可明显增加早产儿肺部感染率，影响机体肺功能，严重威胁患儿健康[5]。目前BPD 的预防与治疗是新生儿科研究的热点问题，主要的防治措施包括保护性肺通气策略、皮质类固醇及支气管扩张剂等，但也存在损伤肺组织、影响肺功能等缺陷，因而尚未形成统一的治疗方案[6-7]。枸橼酸咖啡因是一类甲基黄嘌呤类药物[8]，是临床治疗早产儿呼吸暂停的常用药物，具有起效快、生物利用度高等优点，可有效兴奋呼吸中枢，增加通气量，目前临床研究已证实其对BPD 的预防有一定效果[9]，但关于枸橼酸咖啡因的使用时机仍处于研究阶段，尚无统一定论。基于此，本研究着重探讨了是否使用枸橼酸咖啡因及不同的使用时机对早产儿BPD 的防治作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019 年1 月-2022 年2 月江西省儿童医院收治的80 例早产儿为观察对象。诊断标准：符合文献[10]《支气管肺发育不良的治疗现状》中早产儿合并BPD 的相关标准。纳入标准：出生胎龄＜34 周，且体重低于2 000 g。排除标准：（1）围生期重度窒息；（2）母亲孕期有烟酒史；（3）一级亲属存在哮喘或其他遗传代谢疾病。按照治疗方法的不同分为对照组（25 例，予以常规治疗）和治疗组A 组（28 例，在出生后72 h 内予以枸橼酸钠咖啡因治疗）与治疗B 组（27 例，在出生72 h 后予以枸橼酸钠咖啡因治疗）。本研究经医院医学伦理委员会批准。入组前均获得监护人同意并签订知情告知。

1.2 方法 三组早产儿根据病情需要给予呼吸支持治疗、常规营养支持、放置暖箱、抗感染治疗，必要时予以营养支持，纠正贫血和低蛋白血症；对照组患儿给予维生素D 滴剂[生产厂家：国药控股星鲨制药（厦门）有限公司，批准文号：国药准字H20173093，规格：每粒含维生素D3800 IU]预防，给药时将胶囊剪开，囊内液体滴入患儿口中，800 IU/次，1 次/d，服用3 个月。

治疗组均在对照组基础上予以枸橼酸咖啡因注射液[ 倍优诺，生产厂家：意大利Chiesi Farmaceutici SpA 公司，进口药品注册证号：国药准字H20181129，规格：1 mL∶20 mg]治疗，治疗A组在早产儿出生72 h 内予以静脉注射枸橼酸咖啡因注射液，首次给药剂量为20 mg/kg，每次注射在30 min 内完成；维持量为10 mg/kg，1 次/d，纠正胎龄至34 周时停用。治疗B 组在出生72 h 后予以倍优诺治疗，剂量用法和频次同治疗A 组。

三组均根据情况予以机械通气，当早产儿呼吸自主且节律规整，吸入氧浓度＜30%，呼吸频率＜15 次/min，呼气末正压降至3～4 cmH2O，无血氧饱和度下降时撤机，并改为持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）治疗。

两组患者随访3 个月。

1.3 观察指标及评价标准（1）BPD 的诊断和程度：诊断标准，任何形式的氧依赖（吸氧浓度＞21%）时间超过28 d；分度标准：出生胎龄＜32 周评估时间为矫正胎龄36 周或出院时的氧疗情况评定，出生胎龄≥32 周评估时间为出生后＞28 d、＜56 d 或出院时，轻度为无须吸氧，中度为吸氧浓度＜30%；重度为吸入氧浓度超过30%，或仍需要正压通气治疗。依据上述标准比较三组BDP 的发生率及不同分级占比。（2）呼吸支持情况：记录并比较三组机械通气时间、CPAP 时间、总需氧时间（机械通气时间+CPAP 时间+常压给氧时间）。（3）并发症：比较三组早产儿出现视网膜病、颅内出血、脑室周围白质软化等并发症的发生率。（4）炎症指标：治疗前和治疗第5 天分别采集早产儿静脉血2 mL，3 000 r/min 离心处理10 min 后分离血清，采用酶联免疫吸附法测定血清白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，酶联免疫试剂盒均购自上海酶联生物科技公司，检测过程均由专业检验科人员按照试剂盒操作说明进行测定。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0 统计工具分析数据，计量资料用（）表示，组内比较采用配对t检验，多组间计量数据采用单因素方差分析，两两比较采用SNK-q检验；计数数据采用率（%）表示，进行χ2检验，三组BPD 不同分度间比较采用秩和检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般资料比较 三组早产儿一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 三组早产儿一般资料比较

2.2 三组BPD 发生情况 治疗B 组与对照组BPD的发生 率[25.93%（7/27）、52.00%（13/25）]差异无统计学意义（P＞0.05），治疗A 组BPD 发生率[21.43%（6/28）]低于对照组（P＜0.05）。三组间BPD 分度比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗A 组BPD 分度情况优于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 三组BPD分度比较[例（%）]

2.3 三组呼吸支持情况比较 治疗A 组和治疗B 组机械通气时间、CPAP 时间和总需氧时间均短于对照组（P＜0.05），治疗A 组机械通气时间、CPAP 时间和总需氧时间均短于治疗B 组（P＜0.05），见表3。

表3 三组呼吸支持情况比较[d，（）]

表3 三组呼吸支持情况比较[d，（）]

*与对照组比较，P＜0.05；#与治疗B 组比较，P＜0.05。

2.4 三组并发症发生率比较 治疗A 组和治疗B 组并发症发生率均低于对照组，但差异均无统计学意义（χ2=0.948、0.253，P=0.330、0.695），见表4。

表4 三组并发症发生率比较[例（%）]

2.5 三组治疗前和治疗第5 天炎症指标比较 三组治疗前IL-6、IL-8 和TNF-α 水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗第5 天，治疗A 组和治疗B 组IL-6、IL-8 和TNF-α 均低于对照组，且治疗A 组上述炎症指标均低于治疗B 组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 三组治疗前和治疗第5天炎症指标比较（）

表5 三组治疗前和治疗第5天炎症指标比较（）

*与本组治疗前相比，P＜0.05；#与对照组同时间相比，P＜0.05；△与治疗B 组同时间相比，P＜0.05。

3 讨论

BPD 作为影响早产儿存活率和生活质量的严重并发症之一[11]，近年也备受的关注，合并BPD患儿可表现为肺功能异常、运动受限及肺动脉高压等症[12]。据相关报道，重度BPD 患儿的病死率高达25%[13]，因此，如何对早产儿BPD 进行有效防治是临床关注的焦点。既往研究指出，BPD 的防治要点主要是围绕减轻肺组织损伤和促进肺发育而展开，呼吸机支持治疗有助于改善患儿呼吸功能，但因早产儿呼吸中枢尚未发育充分，仍需要配合药物治疗[14]。枸橼酸咖啡因具有良好的兴奋呼吸中枢的作用，能够通过阻断腺苷受体进而促进多种神经递质的释放，刺激延髓呼吸中枢[15]。但关于枸橼酸咖啡因的使用时机目前并无准确的标准，本研究分别采取不同时机对早产儿进行枸橼酸咖啡因的治疗，也进一步证实了枸橼酸咖啡因防治BPD 的有效性。

Kou 等[16]的研究对有复发性呼吸暂停风险的早产儿出生后8 h 内即予以枸橼酸咖啡因治疗，结果显示早期预防性使用此药可降低早产儿呼吸暂停的风险和BPD 的发生率。本研究结果示，治疗A 组BPD 发生率低于对照组，BPD 分度优于对照组，机械通气时间、CPAP 时间和总需氧时间均短于对照组，表明产后尽早预防性使用枸橼酸咖啡因有助于降低BPD 的发生率和严重程度，缩短呼吸支持时间，有利于早产儿自主呼吸的恢复。分析原因为早产儿吸入高浓度氧或者长期辅助机械通气，以诱导大量炎性介质进入肺组织，影响肺上皮细胞和内皮细胞等的分化，导致肺组织纤维化并引发肺损伤；另外，高氧环境下易加剧机体氧化应激反应，影响肺泡数量并可能导致肺实质损害[17]。枸橼酸咖啡因能够通过非特异性的阻断腺苷受体，引发去甲肾上腺素、5-羟色胺和谷氨酸等神经递质释放，进而刺激延髓呼吸中枢，使感受器对二氧化碳的敏感性增加，进而减少呼吸抑制的发生，这有利于早产儿尽早脱离呼吸机，减少长期机械通气和高氧状态的刺激；咖啡因还可减弱高氧诱导下的细胞凋亡，尤其是早期咖啡因治疗能够通过减弱内质网应激反应进而对处于发育中的肺组织起到保护作用，出生后尽早应用咖啡因治疗也可明显改善早产儿的每分通气量、潮气量等肺功能指标[18]，由此可认为，早期预防性应用枸橼酸咖啡因能够通过减少机械辅助呼吸从而减轻肺组织的损伤，以降低BPD 的发生率。

李静[19]研究结果表明，IL-6 水平的升高是早产儿发生BPD 的危险因素。本研究中数据结果显示，治疗A 组早产儿治疗第5 天IL-6、IL-8 和TNF-α 水平均低于对照组和治疗B 组，这表明早期应用枸橼酸咖啡因可以通过降低炎症指标减轻肺损伤。分析原因为早产儿长时间的高浓度吸氧状态可引发一系列炎症反应，诱导IL-6、IL-8 和TNF-α 的等炎症因子的释放，促使大量的炎症细胞进入肺组织，诱发细胞凋亡并减少肺上皮细胞的增殖，影响肺上皮细胞的数量和功能，也不利于内皮细胞和间充质细胞的生存与分化，导致肺泡和肺毛细血管的发育受到抑制，造成肺损伤并影响肺功能。而尽早应用咖啡因能够降低氧化后流入肺组织的趋化因子和白细胞表达水平，并减弱炎性因子介导的细胞凋亡，咖啡因生物利用度高，在出生后尽早使用能够降低气道阻力，改善气道的高反应状态，由此可见，尽早应用枸橼酸咖啡因能够减轻炎症介质的释放改善肺功能。杨蛟等[20]的研究结果表明，早产儿视网膜病变、颅内出血等并发症与早产儿BPD 密切相关；本研究中虽然治疗A 组和治疗B 组并发症发生率均低于对照组，但差异均无统计学意义，分析主要由于每组纳入的样本量数量较少有关，因此，后续有待进一步扩大样本量进行深入分析。综上所述，于早产儿出生后72 h 内预防性应用枸橼酸咖啡因可有效防治早产儿BPD，利于改善其呼吸支持系统，降低炎症指标水平，这能够为临床早产儿BPD 的防治提供理论指导。