血清Hcy水平与阿尔茨海默病患者认知功能障碍的相关性*

桂琴 刘峰 董春霞

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种中枢神经系统退行性疾病，多发于老年群体，也是引起老年痴呆的最常见原因，占老年痴呆的50%～70%[1]。AD 目前尚无确诊病因，可能与机体衰老、遗传、环境等多种因素有关，可导致患者认知功能损伤[2]。有研究指出，轻度认知功能障碍对患者影响较小，而中重度认知功能障碍的AD 患者通常生活难以自理，更需要依赖他人，增加了家庭和社会的负担[3]。目前临床主要采用影像学、量表等评估AD 患者认知功能障碍，但影像学费用较高、量表评估较为复杂，均存在一定的局限性，容易影响评估结果。因此，寻求有效评估AD 患者认知功能障碍的临床指标显得尤为重要。相关研究表明，血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）在AD 发生、发展过程中起到重要作用，甚至与病情严重程度存在密切的相关性[4]。但目前关于血清Hcy 水平与AD 患者认知功能障碍的相关性尚无较多报道。鉴于此，本研究将重点探究血清Hcy 水平与AD 患者认知功能障碍的相关性，为早期评估AD 患者认知功能障碍提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 根据前期制定的纳入及排除标准前瞻性纳入九江市第五人民医院2021 年1-7 月收治的78 例AD 患者。纳入标准：AD 符合文献[5]《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南（二）：阿尔茨海默病诊治指南》中相关标准，且经头部磁共振成像确诊；入组前未服用抗精神药物；依从性较好，可配合量表评估；初诊。排除标准：合并其他影响认知功能的神经系统疾病；合并抑郁症；入院前近半年内服用过影响Hcy 药物；既往存在颅脑外伤史或手术史；合并自身免疫性疾病、心脑血管疾病、感染性疾病、血液系统疾病；合并恶性肿瘤。患者或家属均已签署知情同意书，本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 基线资料采集 由研究人员在国内相关研究基础上自行设计患者基线资料调查问卷，并结合专家意见反复修改形成最终的调查问卷，询问并记录研究所需资料，内容主要包括：性别（男、女）、年龄、病程、文化程度（初中及以下、高中及以上）、是否合并慢性病（包括糖尿病、高血压等）、有无吸烟史、有无饮酒史。

1.2.2 血清Hcy 水平检测方法 于全部患者入院后第2 天清晨，抽取空腹肘静脉血5 mL，以3 000 r/min 速率，离心半径10 cm，离心时间15 min，取血清待检；采用循环酶法检测血清Hcy 水平，试剂盒及配套试剂由美国R&D 公司提供，检测操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.2.3 认知功能障碍严重程度评估及分组方法 于患者入院时，采用简易精神状态检查量表（minimental state examination，MMSE）评估患者认知功能障碍严重程度，包括定向力、记忆力、注意力及计算力、回忆能力、语言能力、视空间6 个方面，共30 个题目，每个题目回答正确得1 分，回答错误或不知道得0 分，总分0～30 分，分值越高说明精神智力状态越好，其中27～30 分为正常，21～26 分为轻度认知功能障碍，10～20 分为中度认知功能障碍，≤9 分为重度认知功能障碍[6]。根据MMSE 评分将患者划分为轻度认知功能障碍组和中重度认知功能障碍组。

1.3 质量控制 于全部患者入院时，由研究人员面对面发放调查问卷，采用统一的指导语告知患者本研究的目的，指导患者独立完成相关问卷评估。所有问卷均采用匿名方式，并向患者承诺不会泄露个人信息，于填写完后当场收回，收回时需检查问卷的完整性。每份问卷包括基线资料填写表及MMSE量表，问卷填写时间为30 min。

1.4 统计学处理 以SPSS 25.0 处理数据，经Shapiro-Wilk 正态性检验计量资料，符合正态分布的以（）表示，以t检验；用率（%）表示计数资料，以χ2检验；以点二列分析血清Hcy 水平与AD 患者认知功能障碍的相关性；采用logistic 回归分析检验血清Hcy 水平对AD 患者认知功能障碍的影响；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，得到曲线下面积（area under the curve，AUC），检验血清Hcy 水平对AD患者中重度认知功能障碍的预测效能，AUC≤0.50表示无预测效能，0.50＜AUC≤0.70 表示预测效能较低，0.70＜AUC≤0.90 表示预测效能中等，AUC值＞0.90 表示预测效能高。双侧检验水准α=0.05，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料 本次共发放78 份调查问卷，收回问卷78 份，剔除2 份作答时间过短或答案前后矛盾的无效问卷后，有效问卷有76 份，有效回收率97.44%。最终纳入的76 例患者中男34 例，女42 例；年龄62～84 岁，平均（73.33±3.58）岁；病程10～27 个月，平均（18.64±2.53）个月；经MMSE 评分评估，轻度认知功能障碍29 例，占比38.16%（29/76）；中重度认知功能障碍47 例（中度32 例，重度15 例），占比61.84%（47/76）。

2.2 两组基线资料及血清Hcy 水平比较 中重度认知功能障碍组患者血清Hcy 水平高于轻度认知功能障碍组（P＜0.05）；组间其他基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组基线资料及血清Hcy水平比较

表1 （续）

2.3 血清Hcy 水平与AD 患者认知功能障碍的相关性 经点二列相关性检验，结果显示，血清Hcy水平与AD 患者认知功能障碍严重程度呈正相关（r=0.589，P＜0.001）。

2.4 血清Hcy 水平对AD 患者认知功能障碍影响的logistic 回归分析 将AD 患者认知功能障碍严重程度作为应变量（中重度=1，轻度=0），将血清Hcy水平作为自变量（连续变量）。经logistic 回归分析结果显示，高血清Hcy 水平是AD 患者中重度认知功能障碍的风险因素（OR＞1，P＜0.05），见表2。

表2 血清Hcy水平对AD患者认知功能障碍的影响logistic回归分析

2.5 血清Hcy 对AD 患者中重度认知功能障碍的评估价值 绘制ROC 曲线，结果显示，血清Hcy 水平预测AD 患者中重度认知功能障碍的AUC 值为0.853时，有中等评估效能，最佳截断值为16.385 μmol/L，敏感度为0.745，特异度为0.690，约登指数为0.435，见图1。

图1 血清Hcy对AD患者中重度认知功能障碍的评估价值

3 讨论

AD 是老年常见的一种慢性病，据流行病学调查显示，由于社会人口老龄化趋势加剧，AD 发病率日益升高，且有相关研究指出，年龄每增加6.1 岁，AD 患病风险约升高1 倍，已成为中国老龄化社会急需解决的公共健康问题[7-8]。AD 起病较隐匿，多种病理改变造成皮质及皮质下神经元损伤，导致认知功能损伤，并进展为认知功能障碍，临床根据认知功能受损的严重程度，可分为轻度、中度和重度三类，认知功能损害越严重患者日常生活自理能力越差[9-10]。然而，由于AD 病因及分子机制复杂，目前临床尚无认知功能障碍的统一治疗方案，缺乏特效治疗药物[11]。本研究结果显示，76 例AD 患者中轻度认知功能障碍29 例，中重度认知功能障碍47 例。因此，及早预测AD 患者认知功能障碍程度，并给予针对性的干预显得尤为重要。血清指标检查具有无创、操作简单、费用低廉等优势，已逐渐被应用于AD 患者认知功能障碍评估中。

本研究显示，中重度认知功能障碍组患者血清Hcy 水平高于轻度认知功能障碍组，说明血清Hcy水平与AD 患者认知功能障碍有一定关系。分析原因在于，血清Hcy 是一种含硫氨基酸，由半胱氨酸和蛋氨酸代谢过程中产生，在人体能量代谢过程中发挥重要作用[12]。同时血清Hcy 可促进动脉粥样硬化的发生、发展，还可损伤血管内皮细胞，加重神经损害[13]。相关研究表明，AD 患者认知功能障碍与血管功能失调密切相关，脑血管病变不仅影响AD 的发生和发展，还可加重患者认知功能障碍程度[14-15]。因此，血清Hcy 水平与AD 患者认知功能障碍有一定关系。

为进一步验证，本研究经点二列相关性检验结果显示，血清Hcy 水平与AD 患者认知功能障碍严重程度呈正相关，且经logistic 回归分析结果显示，高血清Hcy 水平是AD 患者中重度认知功能障碍的风险因素，说明高血清Hcy 水平提示AD 患者认知功能障碍越严重。分析原因在于：（1）高血清Hcy水平能够引起钙离子超载，氧自由基生成，间接或直接损伤血管内皮细胞，促进血管平滑肌细胞生长和低密度脂蛋白合成，引起动脉粥样硬化[16]。（2）高血清Hcy 水平可减少血管内皮细胞过氧化氢的分泌，降低一氧化氮活性，使得一氧化氮更易被氧化失活，增强氧化应激反应，降低内皮细胞抗氧化能力[17]。（3）高血清Hcy 水平能够激活N-甲基-D-天门冬氨酸受体，产生神经细胞毒性，造成海马区神经元细胞的DNA 修复，诱导神经元的损伤，从而加重认知功能损伤[18]。（4）高血清Hcy 水平还能加速淀粉样多肽和异常磷酸化Tau 蛋白的沉积，引起神经元不可逆性损伤，甚至细胞死亡，损害神经元正常功能和突触传递，促进认知功能的减退[19]。有研究表明，Hcy 浓度每增加5 μmol/L，AD 发病率增加约15%，而高血清Hcy 水平能够损伤患者大脑组织，引起精神异常和认知功能障碍[20]。本研究绘制ROC 曲线，结果显示，血清Hcy水平预测AD 患者中重度认知功能障碍的AUC值为0.853 时，有中等预测效能，最佳截断值为16.385 μmol/L，敏感度为0.745，特异度为0.690，约登指数为0.435。对此建议，临床应及早检测AD患者血清Hcy 水平，当血清Hcy 水平≥16.385 μmol/L时提示AD 患者认知功能障碍中重度程度发生风险偏高，应及时给予针对性的干预措施。

综上所述，血清Hcy 水平与AD 患者认知功能障碍有一定关系，且高血清Hcy 水平提示AD 患者认知功能障碍越严重。