16例贝林妥欧单抗治疗的急性淋巴细胞白血病患者临床护理报告

宋红芳 徐香 朱霞明 葛永芹 赵素芳 毛燕琴 徐小丽

急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种淋巴细胞恶性增殖性疾病，成人ALL中B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）约占75%[1]。国际上现有的治疗方案对成人ALL完全缓解（CR）率能够达到70%～90%，但仍有超过30%的患者复发或出现微小残留病灶（MRD）[2-4]。复发/难治性ALL患者的3～5年生存率不足10%[5]。首个CD19-CD3双特异性抗体贝林妥欧单抗，于2020年12月经国家食品药品监督管理局（NMPA）获批用于治疗成人复发/难治性前体B-ALL。与传统化疗相比，贝林妥欧单抗中位总生存期（OS）提高了近一倍，CR率更高[6]，为难治性B-ALL患者的治疗提供了新的希望。贝林妥欧单抗经静脉输注给药，1个治疗周期包括28 d的连续静脉输注期，治疗过程中感染、血液系统、免疫系统、心脏、全身性药物不良反应均常见，其中细胞因子释放综合症（CRS）和神经系统毒性可导致死亡[6]。此外，患者长期静脉输注致使患者行动受限、心理负担加重、生活质量降低[7-8]。目前，国内外尚缺乏贝林妥欧单抗治疗ALL的护理经验。我院于2021年8月—2022年2月，共收治16例接受贝林妥欧单抗治疗的B-ALL患者，现将护理经验报告如下，旨在为保障治疗安全性、促进合理用药提供临床护理借鉴。

1 病例特征

16例B-ALL患者（1例为慢性粒细胞白血病转变而来）为医院2021年8月—2022年2月收治的。其中男5例，女11例。年龄≤30岁 1例，30～60岁 13例，≥60岁 2例。所有患者体质量均≥45 kg。7例患者化疗后达到CR但MRD阳性，5例化疗后未达到CR，2例初诊，2例造血干细胞移植[1例自体造血干细胞移植（auto-HSCT），1例同胞全相合异基因造血干细胞移植（allo-HSCT） ]后复发。15例患者美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为1分，1例为2分。对于既往病史，5例有高血压病史，1例有肝炎病史，2例有中枢神经系统白血病（CNSL）史，经腰穿鞘注阿糖胞苷及甲氨蝶呤后脑脊液实验室指标转阴。

2 治疗与转归

16例患者均接受了贝林妥欧单抗治疗。患者的给药方案和剂量基于说明书中依据体质量分类（≥45 kg和＜45 kg）的推荐剂量及方案。1个疗程由最多2个周期诱导治疗、3个周期巩固治疗及4个周期维持治疗组成，其中1个诱导或巩固治疗周期包括28 d的连续静脉输注期和随后14 d的无治疗间歇期；1个维持治疗周期包括28 d的连续静脉输注期以及随后56 d的无治疗间歇期。16例患者中，12例完成了1个诱导周期，3例完成了1个诱导周期和1个巩固周期，1例完成了1个诱导周期和2个巩固周期。经贝林妥欧单抗治疗后，9例复发难治B-ALL患者中，5例出现CR，4例未达到CR；7例MRD+ B-ALL患者MRD均转阴。所有患者出现CRS的有7名，发生肝功能损伤的有2名，未出现严重不良反应或美国国家癌症中心常见不良反应术语评定标准4.03版 （CTCAE v4.03）中的≥3级不良反应。经过全方位护理，患者的不良反应症状均得到有效控制。

3 护理经验与体会

3.1 规范化管理药物配置和输注流程，确保安全输注

注射用贝林妥欧单抗的药品每盒含有1瓶无菌、不含防腐剂的冻干粉和1瓶静脉输注溶液稳定剂。为避免用药差错（剂量不足或过大），严格按照使用规范配置和输注非常必要[9]。根据药物特性及规范，我科制定了专门的配置流程（见表1），在此基础上进行专人专项培训，对药物安全使用实施前馈控制。

表1 贝林妥欧单抗配置、输注流程表

由于贝林妥欧单抗的半衰期很短，为维持有效的血药浓度，必须使用输液泵以恒定流速进行连续输注[10]。对研究对象进行静脉输注的规范化护理。①护士方面。集思广益，在实践中摸索经验，制作APP说明输注流程及常见问题处理方法，供全科学习，并提问考核培训效果。②患者方面。输注前向其介绍输液泵的目的及优缺点，减少患者的不适心理；嘱其勿随意搬动或碰撞输液泵，以免影响输注量和效率；同时嘱其穿刺侧肢体勿剧烈活动，翻身时预留长度，以防针头脱出等不良事件的发生[11]。③输液泵。从制度、人员、设备、使用环节等方面对泵进行质控，降低输液泵故障率，提高患者满意度[12]。专人管理，建立使用登记、定期检查、保养维修制度；每次开启输液泵时都要行自检，并检查声音报警、进程指示设备及报警控制设备，并确保其清洁、完整、无损伤；首次使用或长期未使用输液泵，使用前保证内置电源充电至少12 h紧急情况断开电源时首先检查储备电量[13]。本组16例患者输液过程中，1例患者活动过程中不慎将输液管扯离输液袋，予更换新的输液管；2例患者在护理人员处理堵塞或气泡报警时，输液夹未夹闭导致患者给药时间缩短30 min。

3.2 准确识别细胞因子释放综合征和神经系统毒性症状，尽早干预

在III期多中心临床试验TOWER研究[6]中，贝林妥欧单抗治疗后，99%的复发/难治性B-ALL患者发生不良反应，62%的患者出现严重不良事件（SAE），19%的患者出现致死性不良事件。根据“三分治疗，七分护理”原则，护理人员准确观察病情，发现和及时报告致死性不良事件的早期/轻度症状，遵医嘱调整药物剂量，并实施针对性护理。我科护理团队制作了病情观察表，观察指标包括细胞因子、血常规、肝功能等，责任护士负责遵照下表实施治疗期间病情观察。

（1）贝林妥欧单抗治疗最严重的不良反应之一为CRS，又称细胞因子风暴：CRS是一种因免疫细胞被激活并释放大量细胞因子而引发的严重全身炎症反应综合征，最初在家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症（fHLH）中被描述[14]。贝林妥欧单抗注射后激活T细胞受体，细胞毒T细胞释放细胞因子导致巨噬细胞等异常激活，通过正反馈调节导致细胞因子风暴和过度炎症反应，最终诱发CRS[15]。CRS的临床常见症状包括发热、头痛、恶心、乏力、低血压、肝酶升高、总胆红素升高、以及弥散性血管内凝血（DIC）。根据《嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的免疫相关不良事件管理：美国临床肿瘤学会（ASCO）指南》[16]中的CRS定义和分级进行诊断。对于用药期间出现CRS的患者，分为以下2个部分进行护理：第1部分针对出现疑似症状的患者，应先鉴别发热原因，尤其是反复体温升高者，遵医嘱抽取导管加外周血培养，排除感染因素。第2部分为具体护理措施：①关注体温变化。积极给予对症处理：包括调节室温、冰袋物理降温、温水擦浴、毛巾垫于患者前胸后背，减少更换病员服次数，避免着凉。②做好各项基础护理，提高患者满意度。③监测患者出入量。采用瞬时出汗量（ml）=不同形状汗滴的数量（ml/100 cm2）×显性出汗面积（cm2）/100[17]，做好患者热退后出汗量的统计[18]，对于出汗多的患者，协助其饮水、进食等以补充出汗丢失的液体量，在此基础上做到每隔4 h统计1次出入量。我科接受贝林妥欧单抗治疗的16例患者中，有7例接受贝林妥欧单抗治疗的患者出现CRS，均有发热症状，其中6例为1级CRS，经冰块物理降温和服用非甾体类药物后症状控制。2级CRS 1例，该患者输注当晚出现畏寒寒战、继而高热，体温最高升至39.8 ℃，退热过程中大汗淋漓伴血压下降，经过激素静脉推注和扩容升压等处理后，生命体征恢复正常，至出院前未再发热。

（2）神经系统毒性是使用贝林妥欧单抗的另一严重不良反应：贝林妥欧单抗引起的神经系统毒性的机制仍不明确，可能是由于贝林妥欧单抗一方面激活T细胞致使血脑屏障破坏，另一方面进入中枢神经系统（CNS）与CD19+ B细胞结合，导致大量细胞因子释放，引发CNS中过度炎症所致[15,19]。神经系统毒性主要的临床表现有头痛、不适、意识混乱、嗜睡或定向障碍，还表现为共济失调、癫痫、失语症、昏迷等其他形式。神经系统毒性通常在贝林妥欧单抗治疗前2周发生，停药后大多数神经系统反应消失。若神经系统毒性达4级，则需永久停用。III期临床研究[6]显示，贝林妥欧单抗治疗期间，9.4%的复发/难治性B-ALL患者发生≥3级神经系统毒性，6%和4%的患者分别因神经毒性事件而暂停或终止治疗。观察性研究显示，接受CAR-T免疫治疗出现神经系统毒性的患者总生存期（OS）为54.7周[20]。因此，对于神经系统毒性的护理，需要责任护士密切观察早期症状，及时发现先兆，提醒医生尽早干预。所有16例患者在治疗期间经密切的病情观察，无患者出现神经系统毒性。

3.3 及时评估器官功能状态，给予保护措施

II期和III期研究[6,21]结果显示，13%复发/难治性B-ALL患者在贝林妥欧单抗用药期间出现肝酶升高的不良反应。贝林妥欧单抗的肝脏代谢途径尚不明确，推测与其他单抗类免疫治疗药物类似，需警惕免疫治疗引起的肝损伤[22-23]。护士需落实以下措施：①密切观察皮肤、巩膜有无黄染等表征，协助医生动态监测肝功能（AST、ALT）指标，做好主要指标曲线图；当肝功能升高至正常值的2倍及以上时，遵医嘱使用保肝药物，如双环醇片、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸等，期间注意观察疗效及不良反应。②每天定时定点用体重秤监测体质量、测腹围，准确记录出入量，做好液体平衡管理[24]。③肝功能异常且出现水肿、瘙痒等皮肤问题时，需关注骶尾部及骨隆突处皮肤，勤翻身以防压力性损伤形成；勤剪指甲嘱患者勿抓挠，做好皮肤管理，保持皮肤清洁，穿柔软宽松棉质衣裤[25]。16例患者中，2例出现肝酶及总胆红素升高，经口服或静脉注射保肝药物后肝功能恢复正常。

3.4 实施心理护理，提高治疗依从性

研究指出，在复发/难治性白血病开始治疗时，患者常出现急性应激障碍[26]，这将会加剧治疗期间的认知—情感障碍、消极情绪等心理问题，影响生活质量[27]；而正确认知疾病有利于患者缓解应激、抑郁症状[28]。我科护理团队对患者实施了全程心理护理，具体措施如下。①由于贝林妥欧单抗上市时间短，护士需管理患者对新技术、药物的预期，输注前告知用药过程可能出现的不良反应，提高治疗依从性。②详细讲解28 d治疗周期中患者的治疗流程和注意事项，如持续的静脉输注会造成日常生活的不便、输液泵使用过程中会间断出现安全警报影响作息等，加强心理护理[29]。③治疗期间提供可移动输液架及可蓄电输液泵，允许患者由原先持续28 d卧床过渡到能够卫生间如厕、走廊行走锻炼等，提高患者日常活动频率，改善生活质量。④护士和护理员主动协助做好患者的生活护理。⑤动态评估患者心理状态，了解其心理需求，如疾病本身知识、治疗前沿信息、护理相关需求等，针对性给予解答[30]。所有16例患者经全程心理护理后，治疗期间未出现心理问题，日常活动得到保障（携带输液架病区活动），生活质量得以改善。

4 小结

复发难治性B-ALL患者使用贝林妥欧单抗[1]时，输注过程中正确药物配置和严密的流程把控确保了药物疗效的发挥，对CRS、神经毒性及各脏器功能损伤的临床指征的准确识别与及时处理促使患者完成全程治疗，有益于改善患者预后和生活质量。患者在接受贝林妥欧单抗治疗时，护理人员需要遵循药物配置和输注流程规范进行护理，前馈控制药物安全使用；尽早发现和报告细胞因子释放综合征和神经系统毒性症状，进行针对性护理；用药期间检测肝功能，遵医嘱使用保肝药物和实施护理措施；全程实施心理护理，以提高生活质量。护士通过精准配药输注、输注过程中并发症的密切观察和护理、患者的心理关注等提高了疗效。本研究中16例患者，通过以上精准护理，均成功完成预期的治疗疗程，不良反应得到有效控制。由于目前样本数不多，还不能详尽的阐述其潜在不良反应及应对措施，需要不断总结归纳。