宫颈锥形切除术后不同时间间隔对子宫切除术影响的系统评价与Meta分析

孙礼，王晓霞，冯鹿方，苗丽娟，姚婷婷，武美丽，刘青

宫颈癌作为严重危害女性健康的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均居全球女性恶性肿瘤第四位[1-2]。经活检确诊的高级别宫颈上皮内瘤变(CIN2和CIN3)患者疾病进展为浸润性癌的风险增加[3-4]，宫颈锥形切除术被认为是高级鳞状上皮内病变(HSIL)的首选治疗方式[5]，主要通过宫颈环形电切术 (LEEP) 和冷刀锥切术进行。而对于其中一些患者，术后仍需要进行子宫切除术。宫颈锥切术后子宫切除术的时间选择仍然存在争议。普遍认为，在锥切术后4～6周内进行子宫切除术相对安全，因为这段时间宫旁区域的局部炎症组织和渗出物较少，手术难度降低，术中出血和术后并发症减少[6]。但临床工作中，医生可能因为各种情况而选择不同的时间间隔进行后续的子宫切除术。因此，本研究采用系统评价的方法来评估宫颈锥切术后不同时间间隔对子宫切除术的影响，为临床工作提供参考。

1 材料与方法

1.1 纳入排除标准

纳入所有有关宫颈锥切术后不同时间间隔对子宫切除术(根治性子宫切除术)影响的研究，语言限定为中文或英文。纳入标准：① 宫颈锥切术后需要子宫切除术或根治性子宫切除术的诊断为HSIL或早期宫颈癌的患者；② 研究宫颈锥切术和子宫切除术之间较长和较短间隔在临床结果方面的差异；纳入的研究必须至少报告以下结果之一：术中失血量、手术时间、术后住院天数、发热率和并发症发生率；③ 文章必须包括上述围手术期结果中的一项或多项，其中测量数据应报告均值和标准差，计数数据应报告发生率；④ 研究设计为随机对照试验、前瞻性或回顾性观察研究；⑤ 在两项存在住院患者队列重叠的研究中，最近和更大队列的研究被包括在内。排除标准：① 信函和会议简报；② 结局指标不明确的研究；③ 数据不完整且无法联系到作者的研究；④ 首次手术合并宫颈锥切以外的手术；⑤ 无法获得全文的研究。

1.2 文献检索策略

2名研究员独立对 PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、万方、维普和CBM数据库进行了系统检索。使用以下主题词和自由词的组合进行文献检索：“锥切”“锥形切除”“CKC”“LEEP”“LLETZ”“大环切除术”“环形电切”“全子宫切除术”“子宫切除术”“时间”“间隔”“治疗时间”等。检索时间截至2020年7月24日，没有日期限制，语言限定为中文或英文。对检索到的文章的参考文献进行检索并搜索了全文阅读，以确定这些文章是否与本研究相关。

1.3 文献筛选及资料提取

2名研究人员独立审查标题和摘要，严格按照纳入、排除标准进行文献筛选[7]，存在异议的由第三位审稿评估解决[8]。当研究被收录的可能性很高或在标题或摘要中数据不足的情况下，完整的引文将被检索和评估。2名研究人员独立地从所有符合条件的研究中提取数据[9]。对于纳入的原始研究提取信息包括第一作者姓名、发表年份、国家、研究设计类型、研究时间范围、患者人数、平均年龄、时间间隔和主要结果指标。

1.4 纳入研究的偏倚评价

使用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)进行观察性研究评估偏倚的质量。该量表包括3个领域：研究对象的选择、组间的可比性和暴露因素测量[10]。如果病例组和对照组选自同一系列，如果年龄、产次和手术史等混杂因素得到控制，并且如果信息是通过病历系统获得的，则该研究的偏倚风险较低。NOS总分范围从 0(最差)到 9(最好)。得分≥7的研究被认为是高质量的，得分 5～6 的研究被认为是中等质量的。偏倚风险评估由两名评审员独立完成，意见不统一时，与第三名研究人员共同商议，直到达成一致意见。

1.5 统计学方法

采用RevMan5.3软件进行统计分析，计量资料采用MD及其95%CI作为分析统计量，计数资料采用比值比及其95%CI作为分析统计量。研究之间的异质性用I2统计量估计。一般而言，高于50%的值表明异质性较大，25%～50%表明异质性中等，而低于25%的值表明异质性较低[11]。如果存在异质性(即I2≥ 50%)，则使用随机效应方法来估计合并效应大小；否则，应用固定效应模型[12-13]。通过进行敏感性和亚组分析来探索异质性的潜在原因。通过Begg漏斗图和 Egger线性回归检验用于分析文献的发表偏倚。使用Stata12.0软件进行敏感性分析。P<0.05为差异有统计学意义[14]。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检共获得1 574篇文献。经逐层筛选后，最终纳入22篇研究[15-36]，在这项荟萃分析中，共纳入3 323例患者。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究基本特征与质量评价

纳入的研究为回顾性队列研究，所有研究的质量和NOS评分见表1。其中5篇文章的数据属于较大研究的一部分，组间可比性不明确。纳入文献的时间跨度较大，在此期间抗生素的改进和手术技术的进步可能对结果指标产生了显著影响，导致异质性增加。尽管文献质量评价得分较高，但观察性研究本身存在各种偏差，降低了文献质量。

表1 纳入文献基本特征及质量评分

续表1

2.3 Meta分析结果

2.3.1 术中失血量 7项研究[17,19,24-26,28-29]报道了≤4周组和>4周组之间的术中失血量情况，随机效应模型Meta分析结果表明，≤4周组术中失血量多于>4周组，差异有统计学意义[MD=19.55，95%CI(2.61，36.49)，P=0.02]；在比较≤6周组和>6周组的术中失血量时纳入了8项研究[17-18,20,27-30,33]共1 125例患者，随机效应模型Meta分析结果显示≤6周组术中失血量明显多于>6周组[MD=77.11,95%CI(38.92，115.30)，P<0.001]；3项研究[17,28-29]对4～6周组与>6周组术中失血量进行了比较，结果表明>6周组具有更少的术中失血量[MD=23.21,95%CI(0.61,45.81),P=0.04]，见103页图2。

图2 宫颈锥形切除术与子宫切除术间的时间间隔对术中失血量影响的Meta分析

2.3.2 术后住院时间 两项研究[15,17]比较了≤48 h组和>48 h组(共190例患者)的术后住院时间,纳入研究无异质性(I2=0，P=0.84)。结果显示，≤48 h组术后住院时间较短，两组差异有统计学意义[MD=-0.30，95%CI(-0.58，-0.02)，P=0.04]。在≤4周组与>4周组的比较中纳入4项研究[17,24-25,28]，Meta分析结果表明>4周组术后住院时间更短[MD=0.90，95%CI(0.37，1.42)，P<0.001]。4项研究[15,17,21,28]对≤6周组和>6周组患者术后住院时间做了对比，结果显示两组间差异无统计学意义[MD=0.49，95%CI(-0.24,1.22),P=0.19]。三项研究[17,28-29]对>4周，≤6周组与>6周组术后住院时间进行了比较，结果表明两组间比较，差异无统计学意义[MD=0.03，95%CI(-1.30，1.36)，P=0.96]，见图3。

图3 宫颈锥形切除术与子宫切除术间的时间间隔对术后住院时间影响的Meta分析

2.3.3 手术时间 7项研究[17,19,24-26,28-29](共1 166例患者)比较了时间间隔≤4周与>4周的手术时间。随机效应模型结果显示，>4周组的手术时间较短，差异有统计学意义[MD=8.66，95%CI(2.48，14.83)，P=0.006]。在本组的其他分析中，以48 h、6周为时间点前后分组进行的手术时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见下页图4。

图4 宫颈锥形切除术与子宫切除术间的时间间隔对手术时间影响的Meta分析

2.3.4 发热率 4项研究[15-17,35](共728例患者)以48 h为分界点对发热率进行了比较，两项研究[17,36](共188例患者)以4周为分界点进行了比较，四项研究[15-17,36](共594例患者)以 6 周为分界点进行了比较，三项研究[17,29,36](144例患者)在4～6周组和>6周组之间进行了比较。在上述4个比较中，发热率组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。而在对≤2周组和>2周组发热率的对比中，纳入的五项研究[17,22,31,35-36](共1 096例患者)之间不存在异质性(I2=0，P=0.96)，固定效应模型Meta分析结果表明，>2周后手术术后发热率较2周内术后发热率低，两组间发热率差异有统计学意义[OR=1.61，95%CI(1.21，2.15)，P=0.001]，见下页图5。

图5宫颈锥形切除术与子宫切除术间的时间间隔对术后发热率影响的Meta分析

2.3.5 并发症发生率 五项研究[19,23-25,28](共895例患者)比较了时间间隔≤4周和>4周的组间并发症发生率。结果表明，≤4周组并发症发生率是>4周组的2.8倍，差异有统计学意义[OR=2.80，95%CI(1.46，5.34)，P=0.002]。纳入七项研究[15-16,18,28,30,32-33](共1 146例患者)以6周为时间间隔的并发症发生率比较中，随机效应模型Meta分析结果显示，组间比较差异无统计学意义[OR=1.74，95%CI(0.97，3.11)，P=0.06]，见下页图6。

图6 宫颈锥形切除术与子宫切除术间的时间间隔对术后并发症发生率影响的Meta分析

2.3.6 敏感性分析和发表偏倚分析 以时间间隔≤6 周和>6周的术中失血量组为分析对象，异质性检验结果为I2=95%，采用逐一剔除各纳入研究的方法，观察单项研究对综合效应值的影响。结果与总组合估计值差异无统计学意义，表明本研究的结果相对稳定，见下页图7。采用≤6周组和>6周组手术时间为评价指标进行发表偏倚分析，Bgger′s秩相关检验(z=1.79，P=0.073)，Egger 回归分析(t=0.56，P=0.591)均显示无明显发表偏倚，见下页图 8。

图7 宫颈锥形切除术后不同时间间隔对

图8 宫颈锥形切除术后不同时间间隔对子宫切除术影响的Bgger′s图

3 讨论

宫颈锥形切除术作为最重要的宫颈病变诊断手段，广泛应用于临床工作，对于锥切术后的病理诊断切缘阳性或诊断宫颈癌的患者，进一步的子宫切除术是必要的。但是，对于子宫切除手术的时机选择，现在仍存在争议。上世纪，包括Malinak LR等[37]在内的一些学者认为，子宫切除术后并发症的发生可能与宫颈锥切术(包括LEEP)的时间长短有关。这是因为锥切术后难以避免导致宫颈水肿、炎症，从而导致与周围组织形成粘连、充血，增加了手术难度及术后并发症发生率，因此可以通过对围术期的相关指标对子宫切除术进行评价，并以此得到最佳手术时机。

Yin X等[29]在宫颈锥切术后0 h、48 h、1周、2周、3周、4周、5周和6周收集宫颈组织和分泌物样本。结果显示，宫颈锥切术后48 h宫颈组织出现炎症和间充质血管扩张，此后逐渐加重。术后两周，这些症状略有减轻，术后约4周，鳞状上皮细胞恢复，并有少量炎症细胞浸润。宫颈锥切术后约6周，在间质中仅观察到散在的炎性细胞和成熟的修复鳞状上皮。由此可推断，在宫颈锥切术后4周后进行手术，宫颈锥切术后的炎症、水肿等因素对手术效果的影响显著下降，同时由于锥切术后早期炎症、水肿尚未发生，Skaarup PB等[31]建议应在宫颈锥切术后尽早进行子宫切除术。

在临床工作中，一份准确的病理报告通常需要48 h才能获得，这使得在更短的时间间隔内完成子宫切除术十分困难。冰冻病理切片技术可以满足这一要求，但由于宫颈疾病诊断的复杂性，一些不准确的冰冻病理切片检查结果可能会影响后续的手术决策，导致手术范围不足或过大。因此，目前临床中常选择宫颈锥切术后4/6周后进行后续的子宫切除术。

本系统评价显示，锥切术后>4周手术组的术后住院时间更短，手术时间更短，并发症发生率更低。本研究又对>4周组进行分组分析，即4～6周组和>6周组的数据分析，发现>6周组术中失血量较少，其他指标差异无统计学意义。在所有发热率的比较中，唯一的差异是在2周的间隔内，其中>2周组的发热率低于≤2周组。综上所述，可以得到一个初步的结论，宫颈锥形切除术后不同时间间隔进行子宫切除术对围术期结局存在影响，于手术4周后进行子宫切除术是有必要的，其中术后时间>6周更加有利于减少术中失血。这个结论也与宫颈锥切术后局部炎症和水肿的情况相一致。相反的，我们猜测在锥切术后24 h内即进行子宫切除术是否会得到相似的围术期结局，如果与术后4周后手术效果相似，更短的时间间隔有利于减少患者对肿瘤进展的担忧，同时减轻患者等待期间的焦虑情绪。当然，这有待于病理切片技术改进和治疗程序优化后的进一步验证。

本研究纳入的研究时间跨度较大，其中5篇1960～1982年发表的文献，在各组比较中以1982年为界限进行了分层分析，结果发现在手术时间及术后住院时间比较中，剔除上述研究资料后，结果显示>6周手术可以得到更少的手术时间和术后住院时间，而术中出血量,>6周组与4～6周组结果差异无统计学意义，均不会对本研究得出的结论造成影响。这其中，手术器械的更新、抗生素的使用和医疗水平的差异都可能对研究结果造成差异。

虽然本研究将现有的所有相关研究数据进行了系统评价，得出了比较可靠的结论，但尚有一些局限性。首先，本文纳入的研究均为回顾性队列研究，尚无前瞻性研究发表，具有潜在的偏倚。其次，由于纳入研究的时间跨度较大，一些因素可能导致结果指标的基线不同，虽然每项研究纳入的试验组和对照组的基线之间差异没有统计学意义，但这仍然可能导致合并后存在较大的异质性。因此，在能够达成确定性结论之前，尚需进行前瞻性随机对照研究。