基于肠道菌群探讨脑卒中后失眠的发生机制

贾冉 ,程淑贤 ,周铖 ,秦润笋 ,张苗苗 ,刘洁 ,钱百成,胡勋,金杰✉

1 河南中医药大学 第一临床医学院,郑州 450000;2 河南中医药大学第一附属医院 脑病三区,郑州 450000;3 河南省中牟县中医院 脑病科,郑州 450000

随着全球范围内糖尿病、高血压、肥胖等慢性疾 病发病率的逐年上升,脑卒中已成为全球范围内最常见的脑血管疾病之一。伴随着目前老龄化程度的加重,脑卒中将继续增加全球的疾病负担,并对患者及其家庭乃至社会造成巨大的压力[1]。卒中幸存者常患有长期后遗症,尤其是精神健康问题,如抑郁、焦虑和失眠[2-4]。一项队列研究[5]显示,在卒中后3～4个月内,56%～68%的患者伴有不同程度的失眠。睡眠不足或睡眠紊乱直接影响病人的神经功能锻炼与康复进展,加重抑郁、焦虑等不良心理症状,并使脑卒中危险因素如糖尿病、高血压等疾病出现病情波动,甚至增加脑卒中复发的风险及病死率[6]。脑卒中后失眠的发生机制现在尚不明确,临床上仍无有效的防治措施。因此,迫切需要从新的角度探索卒中后失眠的形成因素,为其治疗挖掘新的靶点。随着基因组技术的发展,肠道菌群在脑卒中发生发展及预后的作用越来越被重视,本文拟从肠道菌群及其代谢物与脑卒中后失眠形成机制的联系进行综述,以期为该病的早期预防与临床治疗提供一定的依据和思路。

1 脑卒中与肠道菌群紊乱

肠道菌群是人体微生物库的重要组成部分,肠道中致病微生物和非致病微生物之间的平衡对于维持人类的健康至关重要。几项关于人类宏基因组的研究[7-8]发现,脑卒中患者肠道内出现共生或有益微生物的枯竭(以拟杆菌属、普氏菌属和粪杆菌属为主)和机会病原体的相对富集(如巨球菌属、颤杆菌属、脱硫弧菌属和变形菌中的肠杆菌属等)。而机会病原体中变形菌的增强,特别是肠杆菌,被认为是肠道上皮细胞功能障碍及肠道炎症的标志物,可能对脑卒中的进展及预后产生一定影响[9]。随着对脑肠轴认知的加深,研究[10-11]发现,肠道菌群紊乱也是脑卒中的独立危险因素。一项动物实验中,在小鼠大脑中动脉栓塞(Middle Cerebral Artery Occlusion,MCAO)模型造模期间使用抗生素(阿莫西林/克拉维酸),可减少脑梗死体积并保留感觉运动功能[12]。可能是因为抗生素减少了肠道中与卒中相关的病原微生物。值得注意的是,氨苄青霉素、环丙沙星、甲硝唑、万古霉素和亚胺培南的广谱抗生素混合物由于致使有益肠道微生物和机会病原体共同耗竭,使用后反而降低了小鼠的存活率[13]。进一步实验发现,老年小鼠肠道中合成短链脂肪酸(Short-chain

fatty acids,SCFA)的微生物较年轻小鼠明显减少,但通过粪便灌胃使老年小鼠肠道微生物群“年轻化”后,老年MACO小鼠的成活率可明显提升[14]。

2 肠道菌群及其代谢产物对脑卒中后失眠的影响

脑卒中后失眠的机制尚不明确,失眠可能由脑损伤直接导致,或与穿透性脑损伤患者大脑皮层某些特定区域的损伤有关。此外,几种用于治疗中风或其合并症(如高血压)的药物可能也会诱发失眠[15]。而越来越多证据表明,肠道菌群及其代谢产物在卒中后失眠的发生发展中可能也起着重要作用。卒中后患者肠道微生物多样性、厚壁菌门与拟杆菌门比例(F/B)以及有益菌属(Blautia、Coprococcus、Ruminococcus等产生丁酸盐的菌属)丰度的降低可能会导致失眠[16-20]。Grosicki等[16]发现,患者F/B的比率与匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)评分呈负相关,表明F/B越低,则PSQI得分越高,即睡眠质量越差。且有证据表明,拟杆菌门、厚壁菌门下的菌群可通过调节食物摄入和昼夜节律等影响脑卒中后患者的睡眠质量。中药方剂疏肝解郁汤被证明可以提高患者肠道内F/B比率,升高拟杆菌、乳杆菌等有益菌属比例,减轻神经功能损伤程度,从而缓解卒中后失眠症状。肠道微生物的代谢产物短链脂肪酸尤其是丁酸盐在睡眠中发挥着重要作用。研究[21]表明,小鼠体内丁酸盐浓度增加使得睡眠持续时间增加,入睡潜伏期减少。而脑卒中后患者肠道微生物紊乱,以及臭杆菌、阿克曼氏菌、葡萄球菌等产丁酸盐菌群的明显减少,导致睡眠问题发生率明显增加[22]。粪菌移植(Fecal Microbiota Transplantation,FMT)已在实验中被证明可增加拟杆菌门、产丁酸盐的细菌并减少厚壁菌门细菌从而明显提升患者的睡眠质量[23-24]。另外,Cai等[25]认为针灸可以通过改变卒中后肠道菌群的不稳定状态,进而可促进脑卒中后失眠的恢复。

3 肠道菌群及其代谢产物参与脑卒中后失眠的作用机制

3.1 炎症因子对神经系统的异常调节

肠道微生物对于人体幼年时期免疫系统的形成以及成年后免疫系统的调节是非常重要的。正常肠道微生物群的相对丰度下降会导致肠道屏障功能损伤,脑卒中后肠道病原体离开肠道进入血液,激活免疫系统,导致白细胞介素6(IL-6)、C 反应蛋白(CRP)、白细胞介素1(IL-1)、核因子-κB (NF-κB)与肿瘤坏死因子α(TNF-α)等炎症因子水平升高[26]。这些炎症因子可对神经系统产生直接影响,引起迷走神经的抑制以及交感神经的过度活跃,导致人体睡眠障碍。迷走神经是肠道与大脑的重要信号通道,睡眠行为受迷走神经胆碱能纤维的直接调控,因此,迷走神经可以作为卒中后失眠的一个有效治疗靶点[27]。

3.2 血脑屏障的损伤

免疫激活下大量的炎症因子可通过转运蛋白穿过血脑屏障进入大脑,引起脑组织水肿及炎症,并影响小胶质细胞、星形胶质细胞的生物功能,导致血脑屏障的通透性增加[28-29]。血脑屏障的功能损伤会导致大分子物质进入脑内,并使卒中后并发症的发生风险明显增加[30]。Braniste等[31]发现,肠道无菌小鼠的脑内皮紧密连接发生了明显改变,正常微生物的耗竭导致内皮紧密连接蛋白(特别是 occludin 和claudin-5)的表达降低,BBB通透性显著增加,但是通过提高酪丁酸梭菌或Bacteroides thetaiotaomicron等有益菌的相对丰度可以逐渐恢复 BBB 的功能。所以,脑卒中后多种因素导致的肠道微生物紊乱以及共生或有益微生物的减少都可能是BBB损伤的重要原因之一,并引起继发性失眠等疾病。

3.3 神经内分泌紊乱

下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)是人体应激状态以及睡眠-觉醒周期的重要调控靶点,也是肠脑轴最重要的组成部分之一。肠道微生物群对HPA 轴的激活可能是由于肠道屏障的通透性增加和微生物群驱动的促炎状态引起的[32]。如今,肠道微生物群与HPA 轴功能障碍关联机制已基本确定:一方面,肠道菌群紊乱后释放到血流中的各种微生物抗原可以通过BBB并激活 HPA 轴[33-34]。另一方面,炎症免疫系统的异常激活所导致的炎症因子(IL-1、IL-6 和 TNF-ɑ)以及前列腺素的释放也可引起HPA 轴的持续激活。皮质醇是HPA 轴中常见的代谢物,在体内的长期高水平状态不仅促进清醒,也可产生神经毒性,并增加卒中后其他并发症的发生风险[35]。Atish等[36]发现,皮质醇也可由回肠持续分泌,回肠的肠道菌群是皮质醇重要的调节因素,并对HPA轴进行反馈调节。

3.4 代谢产物的分泌失调

肠道菌群常见代谢产物包括SCFA、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、谷氨酸及γ-氨基丁酸等。研究[37]表明,SCFA 能够改善无菌小鼠BBB的生理功能,抑制HPA 轴反应,多途径促进睡眠。而脑卒中患者肠道内产生SCFA 的细菌明显减少,与健康对照组相比,患者血液中SCFA 水平显著降低[38]。可能是卒中患者更易发生睡眠障碍的重要原因。5-HT 是褪黑激素前体,90%的5-HT 在肠道中特别是在肠嗜铬细胞中产生,可通过日常内分泌波动调节睡眠-觉醒周期[39],此外,5-HT 可在夜间转化为褪黑激素,以帮助缩短睡眠潜伏期[40]。卒中后肠道菌群失调将导致肠内皮细胞功能受损,影响5-HT的正常产生,进而导致睡眠质量降低。

4 总结与展望

综上所述,肠道菌群可通过参与神经系统调节、改变血脑屏障通透性、影响HPA 轴等途径影响脑卒中后失眠的发生发展。众所周知,微生物组会影响脑卒中后的行为,但目前我们对其在脑卒中前后究竟如何调节大脑功能的理解仍然有限。肠脑轴的研究主要集中在肠道微生物组的组成与疾病进展之间的关系。尽管在过去几年中取得了重大进展,上述研究也可以表明肠道菌群通过多种途径参与脑卒中后失眠的发生发展。但目前仍然缺乏脑卒中后失眠与肠道菌群失调及其代谢产物的直接机制研究,两者之间的关系仍有许多待澄清。而且微生物组研究临床转化的主要障碍是动物模型与患者肠道微生物组之间巨大的差异。益生菌、粪菌移植等治疗方法虽已经被证明效果显著,但仅是小样本试验,未在大范围内证明。未来可在现有证据的基础上,科学合理地开展脑卒中后失眠与肠道菌群的相关研究,为脑卒中后失眠的防治与恢复提供新的视角。