HPV检测在湖南省贫困地区宫颈癌筛查中的效果评价

王映霞，吴颖岚，李红云，陈霞

2020年国际癌症研究署公布全球约有60.4万宫颈癌新发病例和34.2万死亡病例，宫颈癌的发病和死亡在女性癌症中均排第4位[1]，2020年中国宫颈癌新发病例约11万，死亡人数约5.9 万[2]。澳大利亚通过实行国家宫颈癌筛查计划和国家HPV疫苗接种计划两项防控政策，宫颈癌发病率和死亡率明显下降[3]。2020年WHO宣布正式启动加速消除宫颈癌全球战略：2030年90%的女孩在15岁之前完成HPV疫苗接种，70%的35岁和45岁女性接受高精准的宫颈癌筛查，90%检出的宫颈病变得到有效治疗和护理，这一目标将使全世界所有国家走上消除宫颈癌的道路[4-5]。我国也加入了此项全球战略，据统计全球约1/5宫颈癌新发患者发生在中国[5]，目前我国宫颈癌年龄标准化发病率为11.34/10万[6]，高于世界平均水平8.4/10万。

2009 年起，我国启动了农村“两癌筛查”(宫颈癌和乳腺癌) 项目，湖南省也开始开展“两癌筛查”工作[7]，2016年起至今，每年为全省100万农村适龄妇女提供免费筛查[8]。2016年湖南省大部分地区采取TCT初筛，同时选取4个试点区采取HPV初筛模式，经过3年试点后，湖南省长沙市自2018年开启HPV初筛模式，全省自2020年起全面启动HPV初筛模式。本文通过分析2016～2020年湖南省贫困地区宫颈癌项目筛查情况，探讨HPV初筛和TCT初筛在检出CIN2级及以上病变的效果，分析适合我国贫困地区推广开展适龄妇女大规模宫颈癌筛查行之有效的方法。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

选取2016～2020年湖南省贫困地区5 202 520例接受国家免费宫颈癌筛查的已婚妇女作为研究对象，其中4 069 963例采取TCT初筛，1 132 557例采取HPV初筛。纳入标准：筛查对象为湖南省贫困县35～64岁妇女；避开月经期，排除妊娠；筛查前72 h内不能进行阴道冲洗或阴道上药；筛查前24 h内不能同房或盆浴。所有对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 TCT初筛组 研究对象排空膀胱，取膀胱截石位，行妇科检查，用宫颈细胞刷在宫颈口进行取材，然后将刷取的标本放入保存液中送至病理科。采用宫颈细胞学TBS报告系统进行阅片，TCT结果以未明确意义的非典型鳞状细胞(ASC-US) 为临界值，若研究对象TCT结果为ASC-US、不除外高度鳞状上皮内病变(ASC-H)、低度鳞状上皮内病变(LSIL)、高度鳞状上皮内病变(HSIL)、鳞状细胞癌(SCC)、不典型腺上皮细胞(AGC)、不典型颈管腺细胞倾向瘤变、颈管原位癌、腺癌的，召回妇女行阴道镜检查；在阴道镜检查过程中发现可疑或异常情况，则提供免费的组织病理学检查，为组织病理学检查有异常的研究对象及时提供治疗，并进行跟踪随访。

1.2.2 HPV初筛组 患者排空膀胱，取膀胱截石位，行妇科检查，HPV检测初筛采取两种不同的方式：HPV分型和HPV高危亚型。其中采取HPV分型法913 543例：筛查结果为HPV16/18型阳性直接行阴道镜检查；结果为HPV其他型阳性再行TCT检查，若研究对象TCT结果为ASC-US、ASC-H、LSIL、HSIL、SCC、AGC、不典型颈管腺细胞倾向瘤变、颈管原位癌、腺癌，则行阴道镜检查；采取HPV高危亚型219 014例：HPV阳性者进行TCT检测，若研究对象TCT结果为ASC-US、ASC-H、LSIL、HSIL、SCC、AGC、不典型颈管腺细胞倾向瘤变、颈管原位癌、腺癌，则行阴道镜检查。两种检查方法行阴道镜检查过程中发现可疑或异常情况，则提供免费组织病理学检查，为组织病理学检查有异常的研究对象及时提供治疗，并进行跟踪随访。

1.2.3 判断标准 ① TCT细胞学检查：TCT细胞学异常是指TBS描述性报告为ASC-US、ASC-H、LSIL、HSIL、SCC、AGC、不典型颈管腺细胞倾向瘤变、颈管原位癌、腺癌。② 阴道镜检查：阴道镜判断标准为正常或良性、异常包括低度病变、高度病变、可疑浸润癌、癌症等。③ 宫颈组织病理学诊断：正常组、低级别病变(CIN1)、高级别病变(CIN2/CIN3)、原位腺癌、微小浸润癌及浸润癌。CIN2+是指高级别病变(CIN2/CIN3)、原位腺癌、微小浸润癌及浸润癌。

1.2.4 质量控制 宫颈癌筛查项目由湖南省卫生健康委员会根据国家宫颈癌筛查项目制订统一的筛查工作方案、技术服务规范、质量控制方案等。湖南省举办省级宫颈癌筛查培训班，培训内容涉及宫颈脱落细胞学取材、染色、阅片、HPV标本取材、实验室检测、阴道镜检查及组织病理检查、信息录入人员和随访人员。为保障项目筛查质量，省、市、县三级成立了对应的专家技术小组，要求定期到筛查机构开展现场技术指导和质量控制。同时省、市、县均有专人每月对录入信息系统的个案开展质量控制，对于不符合要求的个案予以驳回修改。同时省级质控专家组采取飞行质控的模式随机抽取筛查机构的阳性和阴性细胞学和病理学标本进行质量控制及复核。

1.3 统计学方法

从《国家重大公共卫生项目系统》导出数据并用Excel建立数据库，采用SPSS22.0统计软件包进行分析。计数资料比较采用χ2检验，检验水准为α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 湖南省贫困地区农村妇女宫颈癌筛查基本情况

2016～2020年湖南省贫困地区农村妇女宫颈癌实际筛查人数为5 202 520例，结案5 183 800例，结案率99.64%。其中TCT初筛组的结案率为99.57%，HPV初筛组的结案率为99.88%，两组结案率比较差异有统计学意义(χ2=2343.14，P<0.001)。2016～2020年实际筛查总人数中既往接受过宫颈癌筛查的人数为985 407例，占比为18.94%，两组既往接受过宫颈癌检查比例比较，差异有统计学意义(χ2=5357.52，P<0.001)。见表 1。

表1 湖南省贫困地区农村妇女宫颈癌筛查基本情况

2.2 初筛异常及阴道镜检查情况

2016～2020年湖南省贫困地区农村妇女宫颈癌筛查初筛异常比例，TCT初筛组分别为3.9%、3.81%、3.99%、4.04%、4.78%，HPV初筛组分别为9.07%、11.40%、14.01%、12.86%、12.32%，两组比较差异有统计学意义(P<0.001)。2016～2020年湖南省贫困地区农村妇女宫颈癌筛查阴道镜失访率，TCT初筛组分别为15.82%、11.92%、7.93、4.53%、2.03%，HPV初筛组分别为3.51%，3.69%，1.97%，0.54%，2.02%，两组比较差异有统计学意义(P<0.001)。2016～2020年湖南省贫困地区宫颈癌筛查阴道镜筛查异常率，TCT初筛组分别为32.30%、38.07%，41.53%，40.38%，40.74%，HPV初筛组分别为47.99%、50.16%，43.85%，47.81%，50.66%，两组比较差异有统计学意义(P<0.001)。详见表2。

表2 湖南省贫困地区农村妇女宫颈癌筛查初筛异常情况

2.3 CIN2+检出情况

2016～2020年湖南省贫困地区农村妇女宫颈癌筛查病理组织学失访率，TCT初筛组分别为9.31%、8.82%、2.55%、1.52%、0.82%，HPV初筛组分别为0.40%、0.96%、0.95%、0.24%、0.63%，两组比较差异有统计学意义(χ2=1 451.37，P<0.001)。2016～2020年湖南省贫困地区农村妇女宫颈癌筛查中，TCT初筛组CIN2+检出率分别为289.77/10万、352.23/10万、389.51/10万、462.12/10万、461.21/10万；HPV初筛组CIN2+检出率分别418.60/10万、443.82/10万、627.90/10万、777.38/10万、597.93/10万。HPV初筛组CIN2+检出率明显高于TCT初筛组，两组比较差异有统计学意义(χ2=79.05，P<0.001)。详见下页表3。

表3 湖南省宫颈癌项目组织病理学检出情况

2.4 两组不同的HPV初筛方式筛查情况

两组不同的HPV初筛方式初筛阳性率、TBS异常比例、阴道镜失访率、阴道镜异常比例、病理检查失访率、CIN2+检出率差异均有统计学意义(P<0.05)，其中在初筛阳性率和CIN2+检出率方面，HPV分型优于HPV高危亚型，而在TBS异常比例、阴道镜失访率、阴道镜异常比例、病理检查失访率HPV高危亚型优于HPV分型。详见表4。

表4 HPV高危亚型和HPV分型检出情况

3 讨论

《中国妇女发展纲要(2021-2030)》指出：落实基本公共卫生服务中农村妇女宫颈癌检查项目，促进70%的妇女在35～45岁接受高效宫颈癌筛查[9]。但由于人口众多、地方财政资金不足及基层服务能力薄弱等原因，适龄女性的筛查覆盖范围仍较局限，2015年我国30～49岁女性既往接受宫颈癌筛查率仅为34%[10]，距离WHO 2030战略目标(70%)还有很大距离,因此，如何进一步扩大妇女宫颈癌筛查项目覆盖范围是当前的重点和难点[11]。因此，本研究旨在探索适宜在贫困地区大规模推广的宫颈癌筛查方法。

制定完善的宫颈癌筛查策略是提高宫颈癌筛查覆盖率和筛查效率的重要保障，宫颈癌筛查服务医疗机构的能力是决定宫颈癌筛查项目有效实施的重要因素[12]。目前我国大部分农村地区仍以细胞学检查作为宫颈癌的主要筛查手段，但总体筛查水平不高[13]，宫颈脱落细胞学用于大规模筛查存在以下弊端：① 宫颈脱落细胞学总体敏感性低，检测结果的准确性受到主观因素影响，而且宫颈病变早期，细胞形态学变化不典型，单凭经验存在漏诊的可能，其漏诊率可达14.6%[14]，且其敏感性和特异性也因地区医疗资源和细胞学实验室而异[15]。② 宫颈脱落细胞学需细胞学诊断医师逐张阅片，耗时较长，大规模筛查时样本量大。③ 优质宫颈细胞学诊断医师资源集中于三甲医院，在各级医院中发展不均衡，基层细胞学医师严重短缺。细胞学诊断医师严重短缺以及样本量大导致大部分项目县的TCT检查只能外送第三方检验，使质量无法保障，基层医疗机构宫颈细胞学诊断能力明显不足是湖南省基层医疗机构承担这项工作的主要瓶颈。

宫颈癌是由高危HPV病毒持续性感染导致的，这一病因是明确的，因此从病因来筛查宫颈癌的策略应运而生，2021年WHO发布宫颈癌筛查新指南，推荐 HPV-DNA 检测作为宫颈癌筛查的首选方法[16]。因此，近年来在一些发达国家将HPV检测方法提升到与细胞学检查同等重要的地位，甚至有取代细胞学的趋势，将HPV检查作为一线筛查手段[17-18]。张俊吉等[19]开展成本效益评估表明，在农村地区每3～5年进行一次低成本的高危HPV检测，在城市地区每5年进行一次高危HPV检测。HPV筛查用于大规模筛查的优势：① HPV检测医师培养的周期相对较短，检测医师专业技术水平要求不及TCT检测高，利于基层医疗机构培养专业技术人员；② HPV检测可以批量，检测结果较细胞学快；③ 目前湖南省部分市州采取“一管法”，对于初筛阳性患者不需要再次来院取样，原样本可以行细胞学检测，减少筛查对象再次来院取样，利于保证项目的质量。HPV筛查弊端：① HPV初筛阳性率高，可能导致筛查对象的恐慌，因此需要加强健康教育，提高关于HPV病毒的知晓率；② 尽管目前各地HPV检测费高于TCT，但是陆续有国内外学者对宫颈癌筛查进行经济学评价，研究显示每隔5年的HPV初筛具有最优成本效益。陈雅芬等[20]通过构建Markov模型对无锡地区HPV高危分型检测策略进行经济学评价，结果显示HPV 高危分型检测每3年1次具有最优效果，HPV高危分型检测每5年1次具有最优成本效果。Meyerson BE等[22]研究显示从社会角度考虑，各筛查间隔下的HPV高危分型筛查均具有最优的成本效果。

王泓沄等[21]研究发现CareHPV初筛方法在CIN2+检出率优于TCT检查组。本研究发现HPV初筛组CIN2+检出率明显高于TCT初筛组，而且它的阴道镜检查失访率和组织病理学失访率均低于TCT初筛组，说明HPV初筛的依从性更高，更加被群众接受。国外荟萃分析结果显示：与细胞学相比，HPV高危亚型检测和对宫颈鳞状上皮内病变及宫颈癌的敏感性高，但特异性低[22]。因此本研究采取对于HPV阳性者再用TCT进行分流，从而提高HPV筛查的特异性。同时，本研究发现：在不同的初筛方法中，HPV分型的方法依从性较HPV高危亚型方法好，且HPV分型法的CIN2+检出率高于HPV高危亚型法。

综上，HPV初筛方法对医疗机构的服务能力的要求更低，大部分基层医疗保健机构均可承担，而在筛查效果方面，HPV筛查CIN2+检出率、筛查对象的依从性明显优于TCT初筛。因此，HPV初筛的方法可能更适宜成为基层大规模宫颈癌初筛方法之一。