药物洗脱支架联合药物涂层球囊治疗原位冠状动脉弥漫病变的初步分析

许浩博，乔树宾，袁建松，王天杰，田涛，管浩，王娟，郭超，段欣，崔锦钢，刘蓉，刘圣文，罗晓亮，杨伟宪

原位冠状动脉弥漫病变的介入治疗一直具有挑战性。单纯应用药物洗脱支架（DES）治疗弥漫病变往往支架长度较长，且影响到血管舒缩运动，促进新生动脉硬化，增加晚期或极晚期支架内血栓的发生率，是远期不良预后的独立危险因素[1-3]。既往研究表明，支架梁长度大于60 mm，3 年靶病变血运重建（TLR）率高达23.4%[4]。此外，过长的支架梁置入也进一步限制了后期行冠状动脉旁路移植术。如何减少永久性支架梁的置入是治疗原位冠状动脉弥漫病变急需解决的问题。

药物涂层球囊（DCB）已经成为治疗冠心病的一种极具吸引力的手段[5]。除在支架内再狭窄病变中和冠状动脉原位小血管病变中的广泛应用以外，多项研究表明DCB 具有治疗包括分叉病变、急性闭塞病变甚至慢性完全闭塞病变等复杂病变的潜力[6-7]。鉴于此，推测DES 联合DCB 治疗可在一定程度上减少支架梁的长度，可能成为治疗原位冠状动脉弥漫病变的一种有效方式。

本研究纳入了中国医学科学院阜外医院冠心病中心2018 年1 月至2020 年12 月期间联合应用DES与DCB 治疗原位冠状动脉弥漫病变的患者，对其临床疗效和临床结局进行研究，探讨联合治疗的应用价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

纳入中国医学科学院阜外医院2018 年1 月至2020 年12 月期间，联合应用DES 与DCB 治疗原位冠状动脉弥漫病变的患者57 例。联合治疗定义为联合应用DES 与DCB 治疗原位冠状动脉弥漫病变，其中DCB 和DES 需重叠至少2～3 mm，病变长度要求大于25 mm，且除外支架内再狭窄病变和慢性完全性闭塞病变。按照以上标准，共有57 例患者60个靶病变纳入。操作过程中是否应用联合治疗以及是否应用腔内影像学进行指导由术者根据病变和患者情况决定。所有患者介入治疗前都经过有效的双联抗血小板治疗，出院时接受阿司匹林联合氯吡格雷或替格瑞洛的双联抗血小板治疗至少1 年。本研究获中国医学科学院阜外医院伦理委员会批准（项目编号：2018-1045），所有患者均签署书面知情同意书。

1.2 终点事件定义

本研究主要终点为操作成功，定义为应用联合治疗后靶病变残余狭窄小于30%，远端TIMI 血流3级，且无院内靶病变Q 波心肌梗死或院内紧急行血运重建。

临床随访数据的收集通过复诊信息或电话随访获得，所有患者均完成了随访。记录患者TLR、靶血管血运重建和病变内血栓事件的发生率。TLR 定义为靶病变节段内或病变近远端5 mm 范围内再次接受介入治疗或冠状动脉旁路移植术。靶血管血运重建定义为靶血管再次接受介入治疗或冠状动脉旁路移植术。病变内血栓的定义遵从支架内血栓的定义[8]。

1.3 定量冠状动脉造影

通过定量冠状动脉造影测量基线和治疗后的靶病变数据。进行分析的冠状动脉造影影像均来自于同一体位且由两位独立且不参与手术的技师进行定量分析。

病变节段的测量均在舒张末期进行。测量数据包括病变长度、参照血管直径、最小管腔直径、直径狭窄率和即刻管腔获得等数据。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件进行分析处理。正态分布计量资料使用均数±标准差表示，计数资料使用个数（%）表示。计量资料采用t检验或Mann-Whitney U 检验进行比较。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 57 例患者的临床基线资料（表1）

表1 57 例患者的临床基线资料[例(%)]

纳入的57 例患者平均年龄（59.9±10.2）岁，男性43 例（75.4%），体重指数（25.8±2.3）kg/m2。合并高血压41例（71.9%）、高脂血症52例（91.2%）、2 型糖尿病33 例（57.9%）；有吸烟史28 例（49.1%）、冠心病家族史16 例（28.1%）、陈旧性心肌梗死14 例（24.6%）、经皮冠状动脉介入治疗史11 例（19.3%）、冠状动脉旁路移植术史3 例（5.3%）。诊断为急性冠状动脉综合征患者20 例（35.1%），冠状动脉多支病变54 例（94.7%）。平均SYNTAX 积分为（22.2±10.3）分。所有患者均接收双联抗血小板药物（阿司匹林、P2Y12受体拮抗剂）和他汀类药物治疗。

2.2 60 个靶病变及操作特征（表2）

表2 60 个靶病变及操作特征[个(%)]

接受联合治疗的60 个靶病变均为原位病变（图1），左前降支和左回旋支各23 个（38.3%），右冠状动脉14 个（23.3%）。28 个（46.7%）靶病变累及血管近段。所有病变均使用球囊进行预扩张，18 个（30.0%）病变应用特殊球囊，分别为8 个（13.3%）应用切割球囊，9 个（15.0%）应用棘突球囊，1 个（1.7%）应用刻痕球囊。9 个（15.0%）病变应用血管内超声（IVUS）和（或）光学相干断层扫描技术（OCT）腔内影像学指导，2 个（3.3%）病变应用旋磨术。平均置入DES（1.4±0.7）枚，平均应用DCB（1.1±0.3）个。50 个（83.3%）病变采用近段血管直径较大处置入DES，而远段血管直径较小处应用DCB 扩张的方式进行联合治疗。术前36 个（60.0%）病变TIMI 血流3 级，术后所有病变TIMI 血流均为3 级。所有病变均操作成功。

图1 DES 联合DCB 治疗原位冠状动脉弥漫病变

2.3 靶病变术前和术后定量冠状动脉造影数据分析（表3）

表3 靶病变术前和术后定量冠状动脉造影数据分析（±s）

表3 靶病变术前和术后定量冠状动脉造影数据分析（±s）

注：DES：药物洗脱支架；DCB：药物涂层球囊

术前DES 治疗节段的参照血管直径显著大于DCB治疗节段（P＜0.001），且病变长度更长（P＜0.001），两者最小管腔直径和狭窄率差异均无统计学意义（P均＞0.05）。术后DES 治疗节段的最小管腔直径、即刻管腔获得均大于DCB 治疗节段，DCB 治疗节段的术后狭窄率更高（P均＜0.001）。DES 治疗节段中有29 个（48.3%）病变应用后扩张球囊进行扩张，DCB 治疗节段出现术后夹层16 个（26.7%），其中A 型夹层5 个（8.3%），B 型夹层11个（18.3%）。所有患者均无院内急性血栓事件发生。

所有患者均完成随访，在平均随访（18.2±9.2）个月期间，共2 例（3.5%）患者发生TLR，其中1 例（1.8%）因支架内再狭窄应用DCB 治疗，1 例（1.8%）因急性支架内血栓导致急性心肌梗死行TLR。

3 讨论

本研究结果显示，DES 联合DCB 治疗原位冠状动脉弥漫病变是安全可行的，所有患者均操作成功且无院内急性血栓事件的发生。

支架梁长度是支架内再狭窄和支架内血栓的独立危险因素。永久性长支架梁的存在不仅影响血管舒缩功能，导致新生动脉粥样硬化，甚至限制了后期行冠状动脉旁路移植术。我们既往研究结果也显示介入治疗术后支架数量越多预后越差[9]。此外，DES 置入术后存在“晚期追赶”现象，导致再次血运重建[10]。因此，对于可能需要置入过长支架的弥漫病变患者，介入策略的改变是非常重要的。临床上一些复杂病变患者，做到完全“介入无置入”有时非常困难，联合治疗可能是一种更好的选择。Costopoulos 等[11]于2013 年报道了34 例患者应用联合治疗原位冠状动脉弥漫病变，平均病变长度为（47.3±18.1）mm，DES 应用在病变近中段血管直径较大处，DCB 应用在病变中远段血管直径较小处。在本研究中，有50 个（83.3%）病变也采用该方式进行联合治疗。

Naganuma 等[12]的研究拓展联合治疗为生物可吸收支架（BRS）联合DCB。该研究中共有8 例患者，其中5 例为原位冠状动脉弥漫病变，均在近段应用BRS，远段应用DCB，所有患者均达到造影诊断操作成功的标准[12]。Ielasi 等[13]的研究进一步增加研究人群至42 例，其中37 例为原发冠状动脉弥漫病变患者，均应用BRS 联合DCB 治疗。此外，也有报道应用BRS 联合DES 治疗冠状动脉弥漫长病变的研究[14-15]。另有学者提出，在分叉病变中于主支病变处置入DES，而在分支病变中应用DCB，也属于联合治疗范畴[16-17]。但无论如何定义，联合治疗核心理念均为减少永久性支架梁的置入。在本研究中，DCB 治疗节段的平均病变长度为（22.2±8.5）mm，DES 治疗节段的平均病变长度为（35.1±15.1）mm，DCB 的应用减少了支架梁的置入。本研究DCB 治疗节段术后出现夹层16 个（26.6%），均为A 型和B型夹层，无C 型以上夹层。2016 年DCB 临床应用中国专家共识也建议对于DCB 治疗后病变，如远端TIMI 血流3 级且无C 型及以上夹层，无需补救性置入支架[18]。此外，Costopoulos 等[11]和Ielasi 等[13]的研究中所有病变也均操作成功，且无急性院内血栓事件。以上结果显示，DES 联合DCB 治疗原位冠状动脉弥漫病变是安全可行的。

Costopoulos 等[11]的研究中2 年TLR 发生率为8.8%（3/34），其中2 例为DES 治疗节段，1 例为DCB 治疗节段。Ielasi 等[13]的研究平均进行12 个月随访，共有5 例（11.9%）患者出现TLR，其中4 例为BRS 治疗节段，1 例为DCB 治疗节段。在本研究中，共有57 例患者60 个靶病变纳入，是目前联合治疗纳入患者数和病变数较多的研究。在平均随访（18.2±9.2）个月期间，2 例（3.5%）患者发生TLR，且均为DES 治疗节段。本研究与既往研究结果相符，均提示DES 治疗节段相比DCB 治疗节段可能更容易发生TLR。未来还需研究抗血小板药物治疗和不同类型DCB 在联合治疗中的应用，以及随机对照研究比较联合治疗与单纯DES 治疗原位冠状动脉弥漫病变的疗效。

本研究存在以下局限性：第一，尽管本研究与既往DES 联合DCB 治疗的研究相比TLR 发生率更低，但仍需延长随访时间、扩大样本量和进行多中心研究探讨该策略的安全性和远期疗效。第二，本研究未进行造影随访，无法评估晚期管腔丢失情况。第三，需进一步提高腔内影像学的应用来指导介入联合治疗。

综上所述，本研究初步结果显示DES 联合DCB治疗是安全可行的，可在一定程度上减少永久性支架梁的置入，是治疗原位冠状动脉弥漫病变一种潜在可行的方法。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突