口服肠溶制剂在兽药领域中的应用前景

田 凯，赵宝凯，闫 琰*

(沈阳伟嘉生物技术有限公司.辽宁 沈阳 110020)

肠溶制剂在人用药物中早已普遍应用，肠溶制剂系指在规定的时间内在胃中不释放或是几乎不释放药物，而进入肠中，在肠的某部位能大部分或全部释放药物的制剂，属于迟释制剂的一种[2]，可以防止药物在胃内分解失效，避免对胃的刺激[3]。目前肠溶微丸、肠溶微囊制剂已成为兽药领域中的热门研究剂型，具有适口性好、对胃粘膜刺激性小、稳定性好、口服生物利用度高等优点。综上，本文综述了肠溶制剂的特点，以及兽用肠溶制剂的药物开发要求，并总结了近几年国内外兽用肠溶制剂研究现状，以期为兽用药物肠溶制剂的研发提供新的思路，为兽用口服制剂的开发提供新的制剂技术。

1 微丸、微囊的制剂特点

微丸(pellets)是指直径约为0.5～1.0 mm 之间，不超过2.5 mm的球形或类球形口服剂型，广义上的微丸包括小型滴丸、微囊、微球、纳米囊、纳米球等具有骨架结构或膜包衣结构的球形颗粒[4]。做为药物的载体，微丸可压制成片剂或填充胶囊，也可将药物制成速释、缓释或控释的微丸制剂[5]。缓控释微丸一般是指骨架型微丸、膜控型微丸及骨架与膜控杂化型微丸。骨架与膜控杂化型微丸较为常用，根据药物的性质选择合适的骨架材料(亲水凝胶、水不溶性高分子聚合物等)制备，在骨架型微丸基础上选择合适的衣膜材料(胃溶型、肠溶型、缓控释包衣材料)包衣，调节药物的释放速度[6]。挤出滚圆-流化床包衣法目前在实际生产中应用最广泛的制备方法之一，工艺较成熟，制备效率高[7]。

微囊(Microcapsules)，是指使用天然或合成的高分子材料作为囊壳材料，将药物(固体、液体)或者活性物质作为囊核材料包裹成为直径在1～1000 μm之间的微小壳核结构[8-9]；也可以将药物溶解或分散在囊壳材料中，即制成微球(Microspheres)，微囊和微球都被称为微粒(Microspheres)。微囊的囊心物除主药外，可以加稳定剂、稀释剂以及控制释药速度的阻滞剂或加速剂等。囊材按照溶解性能分为：水溶性囊材，如明胶、羧甲基纤维素钠等；非水溶性囊材，如乙基纤维素、硬脂酸等；肠溶性囊材，如丙烯酸树脂类、虫胶等。结合药物性质、囊材性质及要求载药微囊的粒度及释药性能等，微囊制备方法也不同，一般喷雾干燥法、溶剂蒸发法较为常用。

微丸、微囊有着许多其他口服制剂无法相比的药效学优点：(1)屏蔽药物的气味，增加适口性；(2)增强药物稳定性，易于贮藏、运输及使用；(3)减少复方药物配伍变化；(4)可采用不同的工艺及高分子材料制成速释或缓控释制剂；(5)微丸、微囊的粒径小，口服后能均匀地分散于胃肠道内，药物分布面积增大，利于提高生物利用度，降低药物的粘膜损伤；(6)在胃肠道的传输受食物输送节律、胃排空等的影响较低，且释药均匀，可降低畜禽个体间生物利用度的差异；(7)微丸、微囊个体的缺陷对制剂的整体释放效果不会造成影响；(8)通过调整微囊、微丸制剂的工艺技术，可制备靶向制剂，改善治疗效果，降低毒副作用[10、18]。

微丸与微囊二者的不同点:(1)粒径不同，微丸粒径0.5～1.0 mm 之间，一般不超过2.5 mm；微囊粒径1～1000 μm，通常为5～200 μm；(2)制备工艺不同，从药物自身性质及使用特点上，微丸并不是必须将药物完全包裹在辅料材料中，其中包括一类将药物均匀分散在骨架材料中的骨架型微丸；也可以对骨架型微丸进行包衣。微囊的制备工艺就是利用囊膜材料将药物(固态或液态)作囊心物直接包裹制备而成为药库型微小胶囊。(3)微丸载药范围很宽，可根据需要使其载药量达1%～95%以上，药物可选择性强，多为难溶性固体药物；微囊的囊心药物最好是球形或者由规则的立方体、柱状体组成的光滑晶体，不仅较易得到满意的包囊效果，还可以将液态药物固态化利于应用与贮存。

微丸、微囊制剂具有良好的溶解分散、缓释、抗外界干扰等性能，口服后对肠道刺激较小，可减少药物的突释效应，提高用药安全性及生物利用度。近年来微丸、微囊制剂技术在兽用药物方面应用越来越多，例如替米考星、泰万菌素、恩诺沙星、泰妙菌素等味道比较苦涩且难溶性的药物，通过肠溶高分子材料包被，将其制成肠溶微丸、肠溶微囊，其可均匀分散在水中，形成悬浮液，极大地满足了兽药临床饮水给药需求。

2 肠溶包衣技术简介

2.1 肠溶包衣原理及制剂类型 包衣(coating)是药剂学中最常用的技术之一，肠溶包衣技术是使用特殊的制剂设备将性质稳定的高分子聚合物材料均匀的涂覆于口服药物(药物可以是粉末、颗粒、小丸或片剂等)的表面，其干燥后即成为药物表面的一层或者多层不同薄厚的保护层，且包衣膜是一类具有耐胃酸，进入肠道后能够迅速崩解并释放药物的高分子材料。

肠溶制剂包括肠溶片、肠溶胶囊和肠溶颗粒三种。肠溶片、肠溶胶囊均是人用药中较为常见的包衣制剂。而肠溶颗粒首先是将药物制成颗粒或微丸、微囊，在进行包肠溶衣，包衣后的药物可以直接使用，也可以灌装到普通胶囊中服用[11]。

（1）水损害。水损害是坑槽产生的根本原因。当沥青路面路表水不能及时排出，则可能沿孔隙或裂缝下渗到路面结构中，结构层中的水分会影响沥青的裹附与黏结效果，使得沥青与集料间的黏附性明显下降[2]。同时在行车荷载的作用下，使得结构层中滞留的水产生动水压力，冲刷集料表面的沥青，导致集料松动并被带离路面结构，最终形成坑槽病害。

2.2 常用的肠溶包衣材料 近几十年来，国内外已推出了 100 种以上的肠溶材料，并很好地应用于药物包衣，肠溶微丸包衣即是这种工艺技术应用的主要制剂类型[12]。肠溶材料是一类带有羧基的聚合物，主要包括动植物胶、纤维素类和酯类。目前我国肠溶包衣主要以聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯(PVAP)和丙烯酸树脂类为主，其具有成膜性能好，抗胃酸能力强，肠溶性能可靠，包衣操作容易实施等优点而应用较多。常杰等[13]目前已确定了肠溶包衣材料甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的最佳制备工艺，制备得到的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯水分散体各种性能均符合USP40-NF35要求，且安全无毒，成膜性好，不被机体吸收，通过稀释即可用于药物的包衣，接近进口产品，但性价比高，能满足国内肠溶包衣制剂的生产需求。

3 兽用肠溶制剂的开发特点

开发兽用肠溶制剂，是根据药物性质、使用方式及药物作用机制决定的，进行肠溶包衣的药物一般有以下几类：(1)针对气味大且味苦、易飞散、影响适口性的药物，如替米考星；(2)针对性质不稳定的药物，如恩诺沙星见光易分解；(3)遇胃液易分解的药物，如泰万菌素在 pH<4 时易产生水解；(4)易受环境的p H值、Fe2+、Mg2+等多价金属离子、饲料蛋白质等影响的药物，如以上因素可影响多西环素的抗菌效价；(5)作用于肠道的驱虫药，如阿苯达唑，通过在肠道内缓慢释放，减少给药剂量，使药物毒性降低；(6)一些中药单体成分或中药提取物，稳定性差或水溶性差。

兽用肠溶制剂由于口服给药的独特形式，肠溶片剂及胶囊剂在动物口腔中容易被咀嚼破坏，因而畜禽用肠溶制剂适合以粒径更小的微丸、微囊的形式进行肠溶包衣，在给药时方便混饮或混饲。混饮，一般要求药物可以完全溶于水，或者经水稀释后可均匀分散于水中，并保持稳定的悬浮状态；混饲，即作为预混剂与饲料混合饲喂，药物直径一般低于1 mm，在与饲料混合进入动物口腔后，药物一般不会被咀嚼破坏，可以直接经过口腔吞咽进入胃部。这种微丸、微囊形式的肠溶制剂不仅起到了靶向释放的目的，还有效改善了药物的适口性，增加药物稳定性，在宠物用肠溶制剂中，可以选择片剂及胶囊剂给药形式[11]。

4 兽用肠溶制剂的开发现状

目前对于兽用肠溶制剂，国外内学者针对不同类型的药物开展了很多研究。其中针对兽用抗菌药物的研究较多，对中药肠溶制剂的研究逐步拓宽，但兽用中药肠溶制剂研究却很少。

4.1 肠溶制剂在兽用化药制剂中的研究 韩萌萌等[14]，利用多功能滚圆机、流化床对制备的替米考星微丸进行包衣，制成肠溶微丸，并进行体外溶出实验，结果显示在模拟肠液中药物溶出量明显增加，可达到肠溶释放的效果，以增加药物的吸收。

罗莉[15]将动物专用抗生素延胡索酸泰妙菌素制备成肠溶微囊，并在家兔体内进行药代动力学试验，结果显示原药组的Tmax为4 h，微囊組的Tmax为12 h，说明微囊组具有缓釋、长时间维持药效的特点。通过对比两组药时曲线下面积，延胡索酸泰妙菌素微囊化后的生物利用度明显提高，比原药组提高61.6%。

符华林[16]以丙烯酸树脂Ⅱ为囊材，通过液中干燥法制备出地克珠利肠溶微囊，平均载药量为26.57%，平均包封率高达87.42%，避免了药物与光的直接接触，体外溶出结果符合肠溶制剂要求，可实现药物的肠靶向释放。舒刚等[17]制备地克珠利肠溶微囊，并进行家兔体内的药代动力学研究，结果显示地克珠利微囊达峰时间明显延长，达峰浓度升高，且体内平均滞留时间明显延长，说明了地克珠利制成微囊后具有一定的缓释和长效作用，生物利用度明显提高。

张海浪[18]以羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯为包衣，将多西环素制备成多西环素肠溶微丸，采用单剂量交叉给药的方式在猪身上进行自制多西环素肠溶微丸与某进口制剂的生物等效性研究。结果试验制剂与参比制剂的主要药动学参数(Tmax、Cmax、AUC0-∞)之间统计学上无显著差异，双单侧检验和置信区间分析表明两种制剂生物等效。

姬竹玲[19]将动物专用抗生素泰万菌素使用挤出滚圆法制备成肠溶微丸，经体外溶出试验证明符合《中国兽药典》肠溶型标准。张战伟[20]采用湿法制粒，采用丙烯酸树脂作为肠溶包衣材料，利用喷雾包衣工艺制备恩诺沙星肠溶微粒，进行体外释放试验，结果在人工胃液中几乎不溶，而在人工肠液中释放达到 70% 以上。Yajima等[21]选择单硬脂酸甘油酯和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(ANCE)作为包衣成分，采用喷雾凝固技术制备克拉霉素包衣颗粒，显著改善了克拉霉素的适口性。

Amir Maghrabia[22]等研究采用壳聚糖与虫胶离子凝胶化方法，制备头孢曲松钠壳聚糖载药微囊，优化后头孢曲松钠微囊平均粒径为 258 nm，药物包封率为 83%，在 pH 7.4 的体外药物释放曲线呈现了双相构型，初始爆发释放 1 小时，然后在 Higuchi 模型和Non Fickian 扩散动力学模型下持续释放超过 15 小时。灌入肠溶明胶胶囊后进行兔药代动力学研究，结果显示头孢曲松钠的绝对生物利用度为92%,明显高于头孢曲松钠肠溶片剂的80%。

成熟的肠溶包衣技术带动了兽药领域新制剂的研发和应用，由天津瑞普、湖北龙翔药业申报国家四类新兽药“替米考星肠溶颗粒”，领先实现了国内外兽用肠溶制剂的开发及规模化生产。资料显示，替米考星肠溶颗粒在靶动物猪体内生物利用度结果 AUC(0-t) 及 Cmax 分别为替米考星预混剂的 1.41 和 2.23 倍，表明替米考星肠溶颗粒制剂可显著增加药物生物利用度。此外，针对肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌感染的聚丙酸树脂包衣的阿奇霉素纳米混饮剂也有报道[23]，该技术将有助于兽药难溶性药物混饮剂型的开发。

4.2 肠溶制剂在中药制剂中的研究 随着中药的广泛应用，一些中草药的单体成分苦味极大、水溶性差或性质不稳定，将这些有效成分提取纯化后制粒或压片，再利用包衣技术提高其适口性，有助于中草药在兽药领域的应用和发展。例如苦参中单体成分氧化苦参碱味极苦、口感差、对胃有刺激性，而采用挤出滚圆-底喷流化床包衣法法制备氧化苦参碱缓释肠溶微丸，可有效掩盖其苦味、避免与胃酸反应、增加肠道吸收，体外溶出试验显示其在人工肠液中7 h累积释药达到94.23%[24]。张永强[25]等设计了一种苦参碱结肠靶向微丸，巧妙运用尤特奇 EPO 和 L30D-55 组合包衣，实现了溃疡性结肠炎缓解期和急性期均可治疗的目的，不仅掩盖了苦味还提高了治疗效果。

陆仕华等[26]以聚丙烯酸树脂Ⅱ为囊材，采用溶剂-非溶剂法制备三七总皂苷肠溶微囊，通过考察其体外释放，结果显示三七总皂苷肠溶微囊抗酸性较好，具备较理想的肠溶特征，使药物的吸收利用更加充分。有研究发现黄芩苷在植物中的原本存在形式是黄芩苷镁盐，其抑菌效果优于黄芩苷，但酸性环境会破坏黄芩苷镁盐形式，为避免胃酸影响，邢文改[27]制备了黄芩苷镁盐肠溶颗粒，增加了其在小肠段的吸收，提高药效。

同时，也可将中草药经提取浓缩干燥后制成提取物，再将提取物制成肠溶制剂。崔亚男等将白芍饮片提取浓缩制备提取物，在以相凝聚法将提取物制备成微囊，体外释放试验显示肠溶效果理想，在模拟胃液中2 h内释放量低于10%，在模拟肠液中45 min释放量即超过70%[28]。有研究将中药雪胆进行提取后，制成提取物粉末，用挤出滚圆法制备雪胆肠溶微丸丸芯，并以聚丙烯酸树脂Ⅲ为包衣材料，通过流化床包衣工艺对丸芯进行包衣，体外释放试验显示人工胃液中 2 h内的累积释放不超过 10%，在人工肠液 9 h 的累积释放达到75.54%，符合肠溶制剂要求，增加了提取物的稳定性，提高药效[29]。

5 兽用肠溶制剂与其他兽用制剂的对比

兽用肠溶制剂与其他兽用口服制剂(预混剂、可溶性粉、片剂)相比有着本质的区别，其他兽用制剂由于工艺限制，往往只能完全符合国家质量标准，在临床使用及疗效上已经远远不能满足现在的集约化养殖需求。

表1 普通制剂与肠溶制剂的区别Tab 1 The difference of normal preparations and enteric preparations

6 总结与展望

为适应现代畜牧业集约化养殖的现状，口服给药仍然是首选的和占主导地位的临床给药方式。在新型给药系统高速发展的今天，口服肠溶制剂已然发展成为兽药口服制剂领域中的一种新型制剂。本文中例举的肠溶制剂研究文献，大部分都是抗生素类药物，根据药物性质将其开发成肠溶微丸、微囊制剂，并在组方筛选、工艺优化、制剂稳定性及产品的体外释放度上进行了大量研究，较少进行制剂的临床药代动力学及临床药效的评价。针对口服肠溶制剂进入动物机体内是否可以提高生物利用度，提高疗效，仍需要制剂工作者做进一步临床研究，以期能提高抗菌药物制剂工艺水平和药物质量，达到抗菌药物减量增效的目的。

此外，中药肠溶微丸、微囊制剂的研究正在逐步加深，然而中药药效成分的多元性和多样性决定了中药肠溶制剂工艺设计的复杂性及体内外研究的局限性，因此制剂研究中应结合中药提取物或中药单体成分的自身特性，以解决药物稳定性及提高药效为制剂研究思路进行处方工艺设计，从而可以有效改善原剂型(如口服液)的不足、提高药物稳定性、改善药物释放行为、提高生物利用度，及降低不良反应；并选择适宜的体内外评价方法，对肠溶制剂的质量、疗效进行全方面的评价，以期获得更为安全有效和稳定的中药肠溶制剂。肠溶微囊、微丸制剂作为新型制剂技术会在兽药领域进一步得到广泛的应用，也必然会将兽用口服药物制剂的发展推向一个新的高度。