血清血管生成素样蛋白2及分泌型卷曲相关蛋白5预测急性冠状动脉综合征患者术后冠状动脉慢血流的价值

朱雅男, 张志强, 朱云霞

(河北省廊坊市中医医院 心血管病科, 河北 廊坊, 065000)

急性冠状动脉综合征(ACS)是一种常见的严重心血管疾病，患者由于冠状动脉血管内粥样硬化斑块破裂出血，形成闭塞性血栓，导致血管狭窄或闭塞[1], 若不及时治疗，严重者可危及生命。在发生ACS后，及时对患者进行经皮冠状动脉介入术(PCI)能够疏通堵塞血管，改善缺血、缺氧状态[2], 但部分患者依然会出现冠状动脉慢血流(CSF)现象，严重影响患者预后。预防ACS患者PCI术后发生CSF对改善患者预后具有重要的临床意义。研究[3-5]表明，在急性心肌梗死患者和ACS患者血液样本中，血管生成素样蛋白2(ANGPTL2)水平升高。分泌型卷曲相关蛋白5(SFRP5)能够反映冠心病患者冠状动脉的病变程度[6]。研究[7]发现，血清SFRP5高水平的急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者在接受PCI术后心脏功能改善较好。但ANGPTL2、SFRP5与ACS患者PCI术后CSF之间关系的研究较少。本研究通过检测ACS患者PCI术前血清ANGPTL2、SFRP5水平，分析两者与PCI术后CSF的关系，并探讨两者对ACS患者PCI术后CSF的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年3月—2022年4月在本院心血管病科接受PCI的182例ACS患者为研究对象，男103例，女79例; 年龄35～75岁，平均(60.50±6.38)岁; 平均体质量指数(BMI)为(22.68±2.15) kg/m2; STEMI 107例，急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)46例，不稳定型心绞痛(UAP)29例。根据PCI术后患者校正的心肌梗死溶栓治疗临床试验(TIMI)帧数(CTFC)计数法[8]分为CSF组42例和血流正常组140例。纳入标准: 符合《急性冠状动脉综合征急诊快速诊治指南(2019)》[9]中ACS的相关诊断标准者; 经冠状动脉造影确诊者; 患者为首次确诊。排除标准: 心源性休克患者; 合并自身免疫性疾病患者; 有心脏手术史或冠状动脉手术史患者; 合并心、肝、肾等严重器官功能障碍患者; 本次就诊前使用溶栓药物患者。患者对本研究内容知情并签署书面知情同意书。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 PCI术后CSF评定: PCI术后即刻对患者进行冠状动脉造影，对冠状动脉血管从造影剂开始着色至标准化的远端标记所需的帧数进行计数，造影剂开始着色至通过冠状动脉左前降支的帧数除以1.7, 即为校正的TIMI帧数，即CTFC。CTFC>27为发生CSF[8]。

1.2.2 血清ANGPTL2、SFRP5水平检测: 采集患者接受PCI术前静脉血5 mL置于离心机中, 3 000转/min离心10 min, 分离血清并置于-80 ℃冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测血清ANGPTL2、SFRP5水平, ANGPTL2 ELISA试剂盒(货号JM-05188H1)、SFRP5 ELISA试剂盒(货号JM-05054H1)均购自北京依托华茂生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3 观察指标

患者入院时，收集患者资料，包括2组患者性别、年龄、BMI、吸烟史、饮酒史、高血压、高血脂、糖尿病; 检测患者生化指标，包括总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)[10]、D-二聚体(D-D)。统计PCI术中植入支架数目。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 2组临床资料比较

2组性别、年龄、BMI、吸烟史、饮酒史、高血压、高血脂、糖尿病、TC、TG、HDL-C、疾病类型、植入支架数目比较，差异无统计学意义(P>0.05)。CSF组LDL-C、D-D水平高于血流正常组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床资料比较

2.2 2组PCI术前血清ANGPTL2、SFRP5水平比较

CSF组血清ANGPTL2水平高于血流正常组, SFRP5水平低于血流正常组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组血清ANGPTL2、SFRP5水平比较 ng/mL

2.3 CSF组血清ANGPTL2、SFRP5水平的相关性

Pearson相关性分析结果显示, CSF组血清ANGPTL2、SFRP5水平呈显著负相关(r=-0.661,P<0.001), 见图1。

2.4 多因素Logistic回归模型分析ACS患者PCI术后CSF发生的危险因素

以ACS患者PCI术后是否发生CSF为因变量(是=1, 否=0), 以LDL-C(≥3.54 mmol/L=1, <3.54 mmol/L=0)、D-D(≥0.81 mg/L=1, <0.81 mg/L=0)、PCI术前血清ANGPTL2(≥3.48 ng/mL=1, <3.48 ng/mL=0)、SFRP5(≤14.85 ng/mL=1, >14.85 ng/mL=0)为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果表明, LDL-C≥3.54 mmol/L、D-D≥0.81 mg/L、术前血清ANGPTL2高水平、SFRP5低水平是ACS患者PCI术后CSF发生的危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 ACS患者PCI术后CSF发生的危险因素的多因素Logistic回归分析

2.5 血清ANGPTL2、SFRP5水平对ACS患者PCI术后发生CSF的预测价值

ROC曲线显示, ANGPTL2单独预测ACS患者PCI术后发生CSF的AUC为0.878(95%CI: 0.819～0.937), 其敏感度、特异度分别为76.2%、87.9%, 约登指数为0.641, 截断值为3.27 ng/mL; SFRP5单独预测ACS患者PCI术后发生CSF的AUC为0.904(95%CI: 0.856～0.952), 其敏感度、特异度分别为83.3%、83.6%, 约登指数为0.669, 截断值为18.80 ng/mL; 两者联合预测ACS患者PCI术后发生CSF的AUC为0.952(95%CI: 0.923～0.981), 其敏感度、特异度分别为90.5%、79.3%, 约登指数为0.698。两者联合预测的AUC显著大于ANGPTL2单独预测的AUC(Z=2.206,P=0.014)及SFRP5单独预测的AUC(Z=1.696,P=0.045)。见图2。

3 讨 论

冠心病是致死率排首位的心血管病，在居民病死率中占比超过40%[11-12], ACS是冠心病中的危急重症，在中国发病率和致死率较高[13-14]。PCI是临床治疗ACS的主要方法，有助于血液运行和重建，但其可能导致血小板聚集形成血栓，发生CSF[15]。CSF会导致左心室重构不良、心绞痛及恶性心律失常，影响患者预后[16]。随着分子生物学的不断进步，越来越多的学者从分子水平对ACS进行研究，寻找能够预测ACS患者PCI术后发生CSF的生物标志物，以期为临床制订治疗方案提供依据，改善患者预后。

炎症反应参与冠心病的各个病变阶段，炎症的不断刺激造成内膜内血管平滑肌细胞迁移、增殖，促进泡沫细胞形成及斑块沉积，而斑块的逐渐增加又造成炎症介质的不断增加，促进疾病进展[17]。研究[18]发现，促炎因子白细胞介素(IL)-17的升高可能会引起炎症反应级联放大，促进炎症细胞在缺血心肌组织中的浸润，引发微血栓的形成，造成CSF或无复流。ANGPTL2同样具有促炎特性，研究[19]发现，高糖能够诱导大鼠心肌细胞系(H9c2)中ANGPTL2的上调，敲除H9c2细胞中缺氧诱导因子1-α(HIF1-α)后, ANGPTL2水平降低, H9c2细胞凋亡、炎症反应和氧化应激均受到抑制。急性心肌梗死患者冠状动脉病变越严重，血清ANGPTL2水平越高[4]。但目前尚无ANGPTL2与ACS患者术后CSF关系的相关研究报道。本研究结果发现, CSF组患者PCI术前血清ANGPTL2水平显著高于血流正常组，表明PCI术前ANGPTL2升高与ACS患者术后CSF的发生有关，其机制可能是高水平的ANGPTL2诱导患者体内炎症因子分泌增多，炎症因子对缺血心肌组织和血管内皮造成严重的浸润，术后发生CSF的可能性就越大。

SFRP5由脂肪细胞分泌，是一种具有心脏保护作用的脂肪因子。SFRP5能够抑制NADPH氧化酶的活性，进而降低血管的氧化应激[20]。HUANG X等[21]通过心肌梗死小鼠模型以及体外细胞试验证实, SFRP5能够通过抑制线粒体功能障碍防止心肌梗死后心脏缺血性损伤，改善心脏功能。SFRP5/Wnt通路已被证实是动脉硬化性心血管疾病的保护性调节系统[22]。研究[7]发现, PCI术前SFRP5高水平STEMI患者术后3个月时左心室射血分数显著高于术前SFRP5低水平患者，心脏功能恢复更好。本研究中, CSF组患者术前SFRP5水平显著低于血流正常组，提示术前低水平SFRP5患者术后CSF风险更高。推测原因为：患者SFRP5水平降低，对Wnt5a/JNK信号通路的抑制作用减弱，炎症反应增强, PCI术后残留的炎症反应不能得到有效控制，导致级联放大和CSF的发生。

ACS患者术前血清ANGPTL2、SFRP5水平呈显著负相关，两者可能共同参与PCI术后CSF的发生，但目前有关ANGPTL2与SFRP5相关性及相互调控机制的报道较少，本研究具有一定创新性，后期将通过体外实验探究两者的具体作用机制。ANGPTL2、SFRP5是ACS患者PCI术后CSF发生的影响因素，两者联合检测对ACS患者PCI术后发生CSF具有预测价值，为临床预测患者术后是否会发生CSF提供了一定的理论依据，有助于临床医师结合患者个体情况制订干预措施，改善PCI术后CSF情况。

综上所述, ACS患者PCI术前血清ANGPTL2、SFRP5水平与PCI术后CSF的发生具有一定的关系，两者是ACS患者PCI术后CSF发生的影响因素，两者联合对ACS患者PCI术后发生CSF具有预测价值，有望成为临床上预测ACS患者PCI术后发生CSF的潜在生物标志物。但本研究样本量较小，试验数据可能存在一定偏倚，下一步可扩大样本量进行研究。同时，本研究仅检测了血清ANGPTL2、SFRP5的水平，并未对两者在PCI术后CSF发生的作用机制进行研究，下一步可结合动物实验、细胞实验、信号通路等进行深入阐释。