利多卡因治疗癌性疼痛研究进展

朱开润, 解成兰, 杨晓倩, 金文杰

(1. 南京医科大学, 江苏 南京, 211166; 2. 徐州医科大学附属淮安医院 麻醉科, 江苏 淮安, 223002;3. 南京医科大学第一附属医院 麻醉科, 江苏 南京, 210029)

疼痛是癌症患者治疗期间和之后最常见、复杂且持久的症状之一[1]。在癌症治疗期间,尽管癌症治疗相关疼痛的评估和管理工作有所增加,但疼痛患病率仍达55%[2], 严重影响患者的健康状态和生活质量。癌痛发生机制复杂,涉及肿瘤微环境、癌性骨痛(CIBP)、癌性内脏痛、癌性神经病理性疼痛和手术及化放疗等肿瘤相关治疗引起的疼痛,引起癌痛的原因和机制可随病情的进展而发生变化[3]。阿片类药物可以为更高的疼痛程度提供足够的镇痛作用,但由于其副作用以及成瘾性,可造成镇痛不足[4]。因此,需要新的非阿片类药物进行癌症疼痛治疗,荟萃分析[5]表明,利多卡因输注可用于治疗阿片类药物无效的难治性癌痛。本文就癌痛的机制和利多卡因治疗癌痛的作用机制及其临床应用予以综述,以期为难治性癌痛患者提供新的诊疗思路。

1 癌痛的机制以及利多卡因治疗癌痛的机制

1.1 肿瘤、肿瘤微环境

癌症疼痛受到肿瘤微环境的影响,这是一个由不同细胞类型(癌细胞、内皮细胞和基质细胞、白细胞、成纤维细胞和神经元)组成的复杂生态系统[6]。在肿瘤发展过程中,肿瘤细胞及其相关的基质细胞可分泌多种活物质,包括神经营养生长因子、三磷酸腺苷(ATP)、谷氨酸、前列腺素、内皮素、细胞因子等,与神经末梢伤害感受器上的特定受体结合,导致痛觉过敏和异常性疼痛痛阈降低。

1.1.1 酸性物质: 细胞外组织酸中毒通过直接的酸性刺激或作为缺血、炎症、创伤或运动的结果引起疼痛[7]。骨痛是骨转移癌症患者最常见并发症之一,骨骼的一个独特特性是骨微环境是缺氧的,在缺氧的骨微环境下,骨内转移的癌细胞需要将能量代谢转变为糖酵解,以维持其侵袭性。由于糖酵解,质子(H+)/乳酸在癌细胞细胞质中过量积累,并通过质膜pH值调节因子如单羧酸转运蛋白1和4(MCT1和MCT4)、碳酸酐酶和液泡型质子泵(V-H+-ATP酶)积极分泌到细胞外空间,使骨转移的肿瘤微环境呈酸性[8]。已知有多种受体可以检测细胞外酸中毒,并在体感觉神经元中表达,如酸敏感离子通道(ASICs)、瞬时受体电位通道(TRP)[9]。这2个离子通道对酸性环境比较敏感,当pH值下降时会导致神经元兴奋从而激活ASICs、TRP诱发疼痛[10]。QIAN H Y等[11]在大鼠骨癌痛(BCP)模型中发现大鼠L4-6背根神经节(DRG)中ASIC3和TRPV1的表达明显增强,另外通过鞘内注射CPZ(一种 TRPV1 抑制剂)或阿米洛利(一种ASIC拮抗剂)能显著提高BCP大鼠对疼痛反应的缩爪阈值。

HORISHITA R等[12]研究显示当瞬时受体电位香草素亚型3(TRPV3)通道在非洲爪蟾卵母细胞中表达时,利多卡因可以抑制来自TRPV3通道的2-氨基乙氧基二苯硼酸盐(2APB)激活电流。另外有研究[13]报道利多卡因在分离的大鼠隐神经中使TRP锚蛋白1(TRPA1)离子通道脱敏,利多卡因对TRPA1通道的脱敏作用可能是其在神经性疼痛中的镇痛机制。

LIN J等[14]使用全细胞膜片钳技术在培养的小鼠皮层神经元中激活并记录ASIC电流,检查了利多卡因对中国仓鼠卵巢细胞中表达的同源ASIC1a和ASIC2a电流的影响,发现利多卡因显著抑制小鼠皮层神经元中的ASIC电流,这种抑制是可逆的并且呈剂量依赖性。

1.1.2 神经生长因子(NGF): NGF是诱导感觉和交感神经生长的重要神经营养因子,在肿瘤细胞和肿瘤微环境的各种免疫细胞中高度表达[15]。NGF已被确定为疼痛的潜在治疗靶点, LIANG Z J等[16]利用人工合成的NGF单克隆抗体(DS002), 有效地阻断NGF和原肌球蛋白受体激酶A (TrkA)之间的相互作用,进而显著减轻化疗引起的周围神经病变(CIPN)动物模型的疼痛。

WEINKAUF B等[17]研究了对受试者皮内注射NGF后第7天和第21天利多卡因对热痛阈值和机械冲击痛的影响,发现利多卡因剂量依赖性地减轻NGF治疗部位的机械性疼痛,其机制可能是通过对钠通道的阻断。研究表明NGF会影响突触传递并引起神经性疼痛, ONIZUKA S等[18]利用静止淋巴细胞胞体识别的突触重建证明在NGF处理和突触前细胞的动作电位短暂爆发后,微型终板电位(MEPPs)自发事件的频率和振幅都出现了短暂增加,在突触重组期间使用利多卡因可显著降低轴突生长和NGF引起的突触兴奋发生率。

1.1.3 炎症细胞与细胞因子: 神经炎症与慢性疼痛的诱导和维持有关,白细胞的激活和浸润,激活的胶质细胞和炎症介质的产生驱动炎症信号级联反应,导致伤害感受器的激活[19]。

SCHEFF N N等[20]在口腔癌小鼠的舌组织中发现了高浓度的炎症细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α), 而通过抑制TNF-α信号传导消除了口腔癌细胞系上清液诱发的功能性异常性疼痛并破坏了T细胞浸润,结果表明TNF-α是口腔癌引起的伤害感受和炎症的重要介质。此外REMENIUK B等[21]将大鼠乳腺癌细胞注射到雌性大鼠的胫骨内建立骨癌模型,发现癌细胞鼠胫骨内的生长引起骨渗出物和血浆中IL-6水平的增加,产生持续的疼痛并诱发超敏反应。而使用新型小分子拮抗剂TB-2-081抑制IL-6信号传导可以缓解骨癌痛。

利多卡因具有抗炎作用,不仅可降低炎症介质的水平,还可以影响炎症细胞。CASTRO I等[22]研究发现围术期静脉输注利多卡因可以显著降低患者手术结束时血清中IL-6、TNF-α、IL-1RA、IL-8、IL-17、HMGB-1和CRP的水平。利多卡因不仅可以抑制人外周血多形核细胞或中性粒细胞的启动,还可抑制粒细胞黏附并防止粒细胞输送至炎症部位[23]。

1.1.4 谷氨酸、谷氨酸受体: 癌细胞经历许多代谢变化,包括谷氨酰胺分解代谢增加和参与谷氨酰胺分解的酶(包括谷氨酰胺酶)的过度表达,这种线粒体酶介导谷氨酰胺分解,产生大量的细胞内谷氨酸。此外,质膜胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白系统Xc-的上调可促进癌细胞异常释放谷氨酸。细胞外谷氨酸水平的增加进而可激活外周神经纤维上的TRPV1, 增强痛觉信号的传递[24]。研究[25]表明谷氨酸能信号传导有助于癌症疼痛,并且可能是与骨癌引起的疼痛相关的外周致敏和诱发的触觉超敏反应的一个因素。谷氨酸自身致伤害作用由离子型和代谢型谷氨酸受体介导,在离子型谷氨酸受体中, N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体尤其与病理性疼痛信号有关[26]。NOTARTOMASO S等[27]发现通过光诱导激活腹基底丘脑中特定的5型代谢型谷氨酸受体拮抗剂(mGlu5), 可在突破性癌痛小鼠模型中产生镇痛作用。

研究[28]表明利多卡因可作用于NMDA受体,抑制损伤神经纤维产生的自发冲动,从而下调疼痛传递途径,除了受体介导的作用外,利多卡因还可以抑制大鼠皮层神经末梢释放谷氨酸[29]。另外FAZZARI J等[30]提出谷氨酸释放抑制剂可作为新的靶向治疗癌症引起的骨痛的方法,用来治疗阿片类药物难治性骨痛。

1.2 CIBP

长期以来提出的CIBP的经典机制是癌症侵袭对感觉神经(SNs)纤维的直接损伤或损伤,以及癌症在骨髓腔内扩张导致骨膜机械拉伸而激活SNs纤维[31]。此外,研究[32]表明, CIBP与SNs的病理性神经发生、重编程和轴突发生有关,并与多种有害刺激(如骨肿瘤微环境中产生的生长因子、谷氨酸、神经营养因子、细胞因子和趋化因子)致敏和激发SNs相关[33-34]。

1.2.1 利多卡因与NGF: NGF的高表达与CIBP密切相关。在动物模型中,外源性NGF应用、NGF过表达和抑制NGF降解可诱导机械性疼痛和热痛觉过敏,而抑制NGF及其受体可以显著抑制肿瘤的发展以及相关的自发和诱导的疼痛行为[35]。肿瘤细胞通过分泌高水平的NGF来诱导和驱动轴突和神经的产生和生长, NGF还刺激感觉神经纤维和交感神经纤维产生连接,并在肿瘤中形成神经瘤样结构,称为神经重编程[36]。

JI F等[37]通过切断大鼠坐骨神经建立周围神经损伤模型,证实利多卡因可以降低NGF的表达以及预防神经瘤样结构的形成。LI B D等[38]将乳腺癌细胞皮下接种到小鼠体内,同时使用利多卡因治疗小鼠并观察肿瘤生长,发现利多卡因有效抑制肿瘤生长和神经纤维形成,并下调NGF和神经元的表达水平,而过度表达NGF和神经元可以逆转利多卡因的治疗效果。另外KOSCIELNIAK-MERAK B等[39]研究发现接受脊柱手术的儿童在围术期接受静脉输注利多卡因后,血清中NGF浓度低于对照组。

1.2.2 利多卡因与小胶质细胞、星形胶质细胞: 研究[40-43]表明,在肿瘤组织的刺激下,脊髓内的神经胶质细胞被激活,尤其是脊髓小胶质细胞和星形胶质细胞。脊髓小胶质细胞和星形胶质细胞的过度活跃状态是激活中枢致敏并导致CIBP的关键因素之一。

YUAN J Q等[44]通过建立慢性压迫性损伤(CCI)大鼠模型以诱导神经性疼痛(NP), 发现利多卡因抑制脂多糖(LPS)处理的星形胶质细胞中TNF-α和白细胞介素1β(IL-1β)的水平,并且激活星形胶质细胞的自噬和改善CCI诱导的NP。此外, ZHENG Y等[45]研究慢性压迫性损伤(CCI)大鼠模型中利多卡因对小胶质细胞中细胞因子信号蛋白3(SOCS3)抑制因子的影响,结果表明,鞘内注射利多卡因促进小胶质细胞中SOCS3的表达,导致离子化钙结合适配分子1(IBA1+)小胶质细胞积累和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)和核转录因子κB(NF-κB )的抑制,进而缓解CCI诱发的神经性疼痛。

1.2.3 利多卡因与TRPV1: WAKABAYASHI H等[46]研究发现酸性癌症微环境可以激活支配骨的感觉神经上的TRPV1, 进而促进CIBP, 而通过基因敲除TRPV1[47]可以减轻CIBP。RIVERA-ACEVEDO R E等[48]在非洲爪蟾卵母细胞中研究证实利多卡因可以有效抑制TRPV1通道,此外利多卡因衍生物QX-314可抑制非洲爪蟾卵母细胞中TRPV1介导的电流。

1.2.4 利多卡因与谷氨酸: SLOSKY L M等[49]的实验研究证实体内肿瘤细胞通过胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白系统(xCT)释放谷氨酸是CIBP的关键因素,而利多卡因通过抑制神经末梢谷氨酸释放[29]以及作用于NMDA受体,抑制损伤神经纤维产生的自发冲动,可能是其治疗CIBP的作用机制之一。

1.3 癌性内脏痛

癌性内脏痛的发生可能是传入感觉神经末梢对生理刺激的反应,如膨胀、收缩或炎症介质等。梗阻引起的疼痛可以激活内脏传入神经的机械敏感伤害感受器,释放炎症介质,包括NGF、脑源性神经营养因子和前列腺素。电压门控钠通道(VGSCs), 特别是NaV1.7、NaV1.8和NaV1.9在内脏疼痛感知中起重要作用[50]。LIN Y M等[51]在大鼠的肠梗阻模型中NGF mRNA、抗河豚毒素(TTX-r)纳电流和Nav1.8 mRNA表达显著升高,抗NGF抗体治疗可减轻BO大鼠的结肠神经元过度兴奋性和牵涉性超敏反应。

背根神经节(DRG)中包含大量初级感觉神经元,钠离子通道分为9个亚型,即Nav1.1～Nav1.9, 其中Nav1.8通道对利多卡因的敏感性大约是Nav1.7通道或其他通道亚型的5倍[19]。因此,利多卡因通过对钠离子通道的阻断(尤其是Nav1.8)[50], 以及降低NGF的表达[38-39]可能是利多卡因治疗癌性内脏痛的作用机制之一。

1.4 神经性癌性疼痛

癌症相关的神经病理性疼痛,包括肿瘤相关性疼痛和治疗相关性疼痛,其基本上表现为一种代谢神经免疫性疾病,在神经性疼痛的各种机制中,共同的潜在机制是受伤或受影响的神经周围炎症反应的激活[52]。

小胶质细胞是中枢神经系统(CNS)的常驻免疫效应细胞,可对任何扰动快速做出反应,以维持CNS稳态[53]。p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的磷酸化是激活小胶质细胞的必要条件[54]。GU Y W等[55]在大鼠慢性压迫性损伤模型中,证实鞘内注射利多卡因对小胶质细胞p38 MAPK的激活有显著的抑制作用,进而可以缓解神经性疼痛。此外研究表明利多卡因通过激活对炎症细胞、细胞因子的调节而发挥抗炎作用,也可能是其治疗神经性癌性疼痛的机制[56]。

1.5 手术及放化疗等肿瘤相关治疗引起的疼痛

1.5.1 手术: 外科手术可以引起神经损伤和慢性术后疼痛。研究[19]表明利多卡因对急性和慢性疼痛状态都具有镇痛作用,其机制涉及周围神经系统和CNS的影响,包括抑制异位放电、抑制炎症过程以及调节抑制性和兴奋性神经传递来发挥作用。

1.5.2 化疗诱导的周围神经病变(CIPN): CIPN及其相关疼痛是癌症治疗中使用的某些化疗药物的主要副作用。研究[57]表明, TRPA1拮抗剂或TRPA1基因缺失可降低小鼠CIPN模型中奥沙利铂、沙利度胺、波特佐米或紫杉醇诱导的伤害感受,并且该通道在这些模型中被过度氧化应激产生激活。YANG X等[58]研究发现CIPN患者血浆中高迁移率蛋白B1(HMGB1)表达增加,而通过增加巨噬细胞所介导的对HMGB1的吞噬和降解可以缓解CIPN, 表明HMGB1引起的神经炎症可能是CIPN的机制之一。

TREVISAN G等[59]研究发现静脉输注利多卡因可以通过阻断TRPA1治疗CIPN, 对CIPN具有直接的镇痛作用,且具有长期的疗效[60]。此外, WANG H L等[61]通过对大鼠盲肠结扎穿刺(CLP)建立脓毒症模型,同时对大鼠进行腹腔内注射利多卡因治疗,发现利多卡因降低血清HMGB1水平,减轻CLP引起的急性器官损伤,并且器官功能显著改善。因此,利多卡因通过阻断TRPA1受体以及降低多器官HMGB1信使RNA(mRNA)表达水平,并抑制HMGB1释放至血浆,可能是其治疗CIPN的机制。

2 利多卡因治疗癌痛的临床应用

2.1 静脉输注利多卡因

ANGHELESCU D L等[62]在圣裘德儿童研究医院回顾了2009年1月—2019年6月29例血液学和肿瘤学患者的资料,患者10年期间共接受了78次利多卡因静脉注射,在给药的前3 d, 疼痛评分都显著降低,耐受性良好。此外,难治性疼痛是小儿癌症治疗中经常遇到的难题,研究[63]表明利多卡因全身静脉输注在患有癌症相关疼痛的儿科肿瘤患者镇痛中的应用同样是安全有效的。

2.2 皮下注射利多卡因

皮下注射利多卡因为不能吞咽或不能耐受其他抗神经病变药物副作用的癌症患者提供了一种治疗选择,有研究[64]报道利多卡因连续皮下输注 (L-CSCI)可以改善晚期癌症患者的神经性疼痛。回顾性研究[65]表明皮下注射利多卡因是在姑息治疗专科病房中管理复杂癌症疼痛的安全有效手段。

2.3 外用利多卡因

在与恶性肿瘤相关的局部神经性疼痛中使用外用药物是一个很有效的选择,与全身治疗相比具有许多优势,且副作用更少[66]。TSAI J H等[67]采用数字评定量表(NRS)对已经接受阿片类药物治疗的晚期癌症患者进行研究,发现5%利多卡因透皮贴剂可以降低神经性癌症患者的NRS疼痛强度。

3 联合用药

癌性疼痛严重程度随疾病进展而变化,在不同的时间点需要多种类型的镇痛药。联合镇痛已被很好地融入癌症疼痛管理策略中。研究[68]发现,对于大剂量吗啡未能取得满意镇痛效果的癌性神经病理性疼痛,采用吗啡联合利多卡因、地塞米松静脉泵入治疗可显著增强止痛效果,且不增加不良反应。此外有研究[69]报道鼻咽癌晚期患者接受口服盐酸羟考酮缓释片、吗啡皮下注射治疗后,疼痛控制不佳,且伴有难以耐受的消化道不良反应,改用氢吗啡酮联合咪达唑仑、利多卡因PCA自控复合用药模式后, NRS评分显著降低,爆发痛极少发作,便秘也明显改善。

4 结语和展望

利多卡因治疗癌痛的机制十分复杂,涉及TRP通道、ASICS通道、谷氨酸及谷氨酸受体、NGF、星形胶质细胞与小胶质细胞、HMGB1、MAPK信号通路等,确切机制尚不清楚。根据目前的临床研究和数据,对于阿片类药物无效的难治性癌痛患者,可以考虑使用利多卡因。因此,利多卡因治疗癌痛是一种很有前途的模式,需要更多的临床研究证实利多卡因治疗癌痛的有效性和安全性,更需要实验室及临床研究探索其治疗癌痛的机制,以制定用于患有阿片类药物难治性疼痛的癌症患者指南。