急性一氧化碳中毒迟发性脑病危险因素研究进展

2023-03-12张师勉曾宪容

实用临床医药杂志 2023年22期

张师勉, 曾宪容

(1. 电子科技大学医学院, 四川成都, 610054; 2. 四川省人民医院神经内科, 四川成都, 610072)

急性一氧化碳中毒(ACOP)可导致大脑及其他器官缺氧损伤,其已成为世界范围内中毒和致死的主要原因之一[1]。急性一氧化碳中毒迟发性脑病(DEACMP)发生于急性一氧化碳中毒后2～60 d的“假愈期”后,主要表现为精神行为异常、认知功能障碍、锥体系及锥体外系损害、意识障碍及二便障碍等神经系统损害症状[2]。DEACMP不仅影响患者生活质量,也增加了其家庭及社会的负担,因此,避免DEACMP的发生至关重要。由ACOP进展为DEACMP有相应危险因素,目前国内外对DEACMP发生相关危险因素进行了广泛的研究,现对其进行总结。

1 临床特征

1.1 年龄

研究[3-4]表明年龄越大,发生迟发性脑病风险越高,其预后也越差。可能原因为: ① 随着年龄增长,患者高血压病、冠心病等心脑血管疾病风险升高,动脉粥样硬化风险也升高,脑血管舒缩功能减弱及中枢系统功能出现退化, ACOP后脱髓鞘发生更迅速且修复更慢[5]。② 随着年龄升高,血液黏滞度升高,更易形成微血栓[6]。但研究[7-8]提示, DEACMP的发生与年龄无明显相关性,这与样本量及相应样本的选择有相关性。因此,医师对于高龄患者更应警惕迟发性脑病的发生,应早期积极采取相应预防措施。

1.2 中毒方式

ACOP分为职业性中毒和非职业性中毒,其中非职业性中毒率远高于职业性中毒。职业性中毒主要因为工业煤气泄露,非职业性中毒的方式主要有燃煤取暖、家庭煤气泄露、燃煤热水器洗澡、煤炭燃烧相关餐饮原因等,多为含碳化合物的不全燃烧。研究[9]提示,取暖所致含碳化合物不全燃烧引起的ACOP更易引发DEACMP, 这或许与CO接触时间及环境中CO浓度相关。因此,注意环境通风和改善冬季取暖方式或可有效减少DEACMP的发生。

1.3 CO接触时间及昏迷时间

研究[10]表明, CO接触时间越长,暴露结束后昏迷时间越长, DEACMP风险越大,好转率越低。格拉斯哥昏迷量表(GCS)从睁眼反应、语言动作以及肢体运动共3方面对颅脑损害患者进行评估,多用于ACOP患者的昏迷程度评估,研究[11-12]表明, GCS评分为预测DEACMP的独立影响因素, GCS评分每低1分,发生DEACMP的风险增加1.4倍,而昏迷时间越长,患者预后也越差。因此,尽早脱离中毒环境及早期实施救治措施对改善患者预后有重要意义。

1.4 合并症

合并有高血压、糖尿病、冠心病及脑血管病的ACOP患者发生DEACMP风险更高,主要原因为该类患者颅内动脉多有动脉粥样硬化,在此基础上发生ACOP则脑组织更易发生缺血、缺氧,脑组织功能恢复更慢,从而增加DEACMP的发生风险[13]。因此,早期对相关合并症进行治疗及预防能降低DEACMP的发生风险。

2 生物标志物

2.1 心型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)

H-FABP多存在于心室肌细胞中,可作为急性心肌梗死早期血清标志物[14]。ACOP时,机体处于缺氧状态, H-FABP可转移细胞内脂肪酸,并从细胞内释放入血,从而减轻脂质过氧化及氧自由基对脑组织的损伤作用,其在发病后20 min开始增加, 4～8 h达到高峰, 12～24 h内恢复正常[15]。研究[16]表明, H-FABP水平越高, ACOP患者病情越重,发生DEACMP风险越高。

2.2 C反应蛋白(CRP)

CRP为一种在肝脏中产生并由白细胞介素(IL)-6、IL-1和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)诱导的急性期蛋白,能激活补体,加强吞噬细胞吞噬作用,并在炎症的4～6 h内增加,此后每8 h加倍,并在36～50 h达到峰值。ACOP患者细胞损伤可致巨噬细胞及中性粒细胞激活,释放大量细胞因子,从而刺激肝细胞合成并释放CRP, 从而加重脑组织缺氧程度,可用于预测ACOP急性脑损伤[17]。ACOP程度越重, CRP水平越高,患者越易发生DEACMP[18]。

2.3 神经元特异性烯醇化酶(NSE)

NSE特异性存在于神经内分泌细胞及神经元中, ACOP时可损伤血-脑屏障,神经细胞轴突受损时,可大量释放入血[19]。研究[20]提示, NSE可作为DEACMP的早期预测因子。

2.4 中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)

NLR是白细胞分型中的一种亚型,其比值越高,表示炎症反应越剧烈,可用于早期预测卒中的发生,并可用于卒中预后的判断[21]。ACOP可致机体缺氧而使脑组织中的淋巴细胞浸润、中性粒细胞凝集,而其中淋巴细胞下降可减轻免疫反应,中性粒细释放氧自由基、促炎细胞因子和趋化因子、活性氧介质,从而引起脑损伤。NLR是ACOP的独立影响因素,可用于预测DEACMP的发生[22]。

2.5 血清外泌体微小RNA(miRNA)

血清外泌体miRNA是一种内源性非编码小分子RNA, miR-21可减少机体缺血缺氧的应激反应[23]。ACOP可引起氧化应激反应,造成神经细胞损伤, miR-124可参与氧化因子合成酶生成,减少活性氧生成[24]。研究[25]提示,血清外泌体miR-21及miR-124表达越低,则发生DEACMP的可能性越高。

2.6 血清可溶性致癌因子2(sST2)

致癌因子2(ST2)为IL-1受体超家族成员,由跨膜受体ST2(ST2L)和sST2组成, sST2在内皮层受到破坏时释放入血, sST2是IL-33的诱饵受体,当在免疫应答和炎性刺激时, sST2和IL-33特异性结合,进而抑制炎症反应[26]。研究[27]表明, ACMP患者血清sST2水平显著升高; 中毒程度越重的患者,其血清sST2水平越高,发生DEACMP的风险越大,其是DEACMP的独立危险因素,其原因为sST2高表达能进一步抑制ST2L/IL-33, 并加重神经系统炎症反应,进而增加ACMP患者发生DEACMP的风险。

2.7 神经导向因子1(Netrin-1)

Netrin-1是一种调节血管生成和神经元细胞向中枢神经系统受损区域迁移的蛋白质,参与调节血脑屏障,具有抗炎作用,可抑制神经元细胞。目前有研究[28]提示, Netrin-1可作为缺血性卒中、出血性卒中和蛛网膜下腔出血后神经系统后遗症的预测标志物。研究[29]提示,血清Netrin-1为预测DEACMP的重要指标,其中血清Netrin-1水平低于432 pg/mL的患者比血清Netrin-1水平较高的患者发生DEACMP的风险高8倍,血清Netrin-1预测DEACMP发生的敏感性和特异性分别为68.5%和86.0%。

2.8 基因

全基因组关联研究[30]表明, DEACMP的发生与基因相关。研究[31]提示, rs2071419多态性的等位基因C、rs3213434多态性的等位基因T以及单倍型GGTTTC和CCTTTC可能是ACMP发展为DEACMP的危险因素。研究提示,基于共显性、显性和超显性遗传模型,MBP基因rs921336/T多态性与DEACMP风险增加相关。基于共显性、显性和超显性遗传模型,MBP基因rs76452994/G多态性与女性DEACMP风险增加相关[32]。另有研究[33]提示rs1944294(CDH2)多态性在共显性和显性模型和rs2513796(CDH17)在共显性,显性和超显性模型与DEACMP的风险增加。此外, rs1944294(CDH2)多态性的T等位基因可能是DEACMP的危险因素。因此,早期基因检测筛选DEACMP易发人群,并进行积极干预可减少其发生。

3 辅助检查

3.1 头颅MRI及头颅CT

ACOP时,细胞膜钠钾ATP酶损伤,细胞内Na+聚集,水分子大量进入细胞而使细胞肿胀。弥散加权成像(DWI)可用于检测早期细胞水中毒,表观扩散系数(ADC)可在微观层面反映不同水分子的运动, ACOP后8.7 d, DWI可于苍白球、胼胝体、小脑和周围白质中显示高信号影。研究[34]表明, DEACMP患者ADC值越低,发生脑损伤越重。苍白球是ACOP最常见的损伤部位,研究[35-36]表明ACOP急性期头颅MRI检测出苍白球低密度影的患者更易发生DEACMP。DWI和弥散张量成像(DTI)的理论基础是基于高斯模型,而DKI的理论基础是基于非高斯模型。DKI在DTI成像公式的基础上增加了四阶张量校正项,弥补了二阶张量的不足,而DKI作为DTI技术的延伸和发展,在评价脑灰质和白色结构变化方面比DTI更具有敏感性和特异性。ACOP时,DKI可用于评估病情严重程度及预测预后[37]。对于行头颅MRI有限制的患者,综合CT评分也可用于评估DEACMP的发生[38]。

3.2 脑电图(EEG)

ACOP患者可因缺血、缺氧而致大脑皮层及皮层下损害, EEG可反映其损伤程度,其α波可反映早期脑功能减退, θ、δ波可表示脑组织的广泛损害,而ACOP患者EEG以θ、δ波为主,α波节律消失,中重度EEG改变可预测DEACMP的发生[39-40]。EEG衍生参数脑电双频指数(BIS)多用于反映患者意识状态,其数值越大,提示意识功能状态越好[41]。研究[42]提示, BIS指数与CO中毒程度相关,可提示DEACMP发生风险。因此,早期纳入EEG检查可评估患者病情严重程度,并可对其预后有初步判断。

4 治疗方式

4.1 高压氧治疗

高压氧是目前临床上对ACOP的首要治疗方式,高压氧治疗在密闭环境中迅速提升机体氧分压,使CO与血红和蛋白解离,增加氧弥散,降低血液黏滞度,减少对机体损伤[43]。而高压氧开始治疗时间、治疗压力、治疗时长、治疗次数与DEACMP的发生相关。高压氧开始治疗时间尚无统一,目前报道[44]提示, 12 h以内进行高压氧治疗疗效更好,而6 h以内实施急性超早期高压氧治疗,对患者症状和认知功能的改善效果优于6 h以上治疗,因此开通急诊高压氧治疗绿色通道或将有重要意义。在相同开始治疗时间下,高压氧治疗疗程越长,越能改善患者认知功能。高压氧治疗次数也受患者依从性影响,在各医疗机构规定治疗次数内,治疗次数越少的患者,即依从性较差的患者易发生DEACMP[45]。高压氧治疗压力尚无统一,有研究[46]表明压力越高, DEACMP发生率越低,而有研究[47]提示2.3 ATA以上的长期高压氧疗,可导致氧化应激增加和神经细胞损伤修复受阻,引起DEACMP。因此,对于早期CO中毒患者应综合评估高压氧治疗的方式。

4.2 早期激素治疗

早期激素治疗可减少DEACMP的发生[48], 其相关机制为: ① CO中毒时,人体处于缺血、缺氧状态,经过氧气治疗后,微循环得到了改善,体内的氧气也得到了补充。这时,由于缺血-再灌注的作用,大量的自由基被释放到细胞膜上,细胞膜的脂质过氧化而使细胞损伤,而激素可减少花生四烯酸代谢及自由基释放,从而防止神经细胞膜损伤[49]。② 缺氧后脑细胞死亡的时间为6 min左右,而ACOP后的假愈期的时长超过脑细胞死亡时间,提示DEACMP的发生与细胞凋亡有关,而有研究[50]表明,糖皮质激素能抑制凋亡蛋白BNIP3表达,调控Bcl-3和Casepase-3介导的凋亡通路,进而抑制ACOP所致细胞凋亡。③ ACOP时,丙二醛修饰MBP而使巨噬细胞、CD4+T细胞以及活化的小胶质细胞攻击变性的MBP,导致DEACMP发生[51]。相关研究[52]提示地塞米松可抑制MBP相关的免疫反应。④ 外源性激素可抑制基质金属蛋白酶(MMP)-9活化,减轻脑细胞水肿[53]。ACOP后缺血、低氧可引起脑组织的水肿和坏死[54]。⑤ 激素可增强γ-氨基丁酸(GABA)的表达而抑制谷氨酸(GLUs)产生[55]。GLUs是大脑中重要的一类兴奋性神经递质,其作用靶标多为突触后受体。研究[56]提示, CO可增加PC12细胞释放GLUs及其NR2B蛋白表达,从而进一步引起Ca2+大量内流造成细胞钙超载,进而引起细胞坏死或凋亡。⑥ 外源性激素能减少TNF-α的表达,从而缓解机体的炎性损伤[57]。在ACOP过程中, TNF-α水平增高,使中性粒细胞和单核细胞的黏附能力增强,使内皮细胞分泌黏附因子,使血管内皮渗透性增高,从而导致组织损害; 其还能诱发花生四烯酸类代谢物的释放,与脂质过氧化和氧自由基的生成相关,造成了组织细胞的严重损害[58]。因此,早期激素治疗或能减少DEACMP发生,但目前缺乏相关多中心、大样本的随机对照研究,其应用尚未在临床普及。

4.3 亚低温治疗

亚低温治疗为一种将患者体温控制于32～34 ℃的物理治疗方法,有研究[59]提示亚低温治疗可有效降低DEACMP的发生率。可能机制为: ① 降低脑耗氧量,从而减轻缺血、缺氧损害; ② 降低血脑屏障通透性,从而减轻脑水肿; ③ 抑制脑组织内源性毒性、阻止钙超载、减少缺血再灌注损伤而减少脑损害; ④ 抑制炎症反应,减轻神经细胞损害[60]。因此,对严重ACOP患者积极采用亚低温疗法或可减少脑损害。