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湘A1颗粒改善脾虚湿盛证HIV/AIDS患者免疫功能的临床疗效及机制研究

2023-03-10王军文邓玉霞谢小丽张予晋

中草药 2023年5期
关键词:体征艾滋病颗粒

谭 瑶,王军文*,邓玉霞,龚 霞,谢小丽,张予晋,刘 坤

1.湖南中医药大学,湖南 长沙 410208

2.湖南中医药大学第二附属医院,湖南 长沙 410005

3.益阳市第四人民医院,湖南 益阳 413000

获得性免疫缺陷综合征(艾滋病,acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)作为一种威胁人类生命健康的传染性疾病,针对其治疗策略的探索从未停止。高效抗反转录病毒疗法(highly activeantiretroviral therapy,HAART)可以有效减少人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)的复制,降低艾滋病死亡率,但无法使艾滋病得到根本治愈。由于稳定的病毒感染细胞储库持续存在,HAART 中断容易导致病毒血症的快速反弹,或引发不良反应[1-2]。近年来,中医药积极参与艾滋病防治研究进程,在解除患者痛苦、降低抗病毒不良反应、提高临床疗效等方面发挥了积极作用。湘A1颗粒是根据湖南省艾滋病患者体质研制的中药方剂,由山药、茯苓、藿香、茵陈、连翘、石菖蒲、白蔻仁、虎杖、滑石、川木通、薄荷、薏苡仁、白花蛇舌草、甘草组成,治疗艾滋病已10 余年,取得了确切的临床效果。前期研究证实,其在提升免疫缺陷型小鼠T 细胞亚群、提高脾虚湿盛证艾滋病患者临床疗效等方面作用显著,并具有较好的安全性[3-4],但具体作用机制尚未明确。各类免疫细胞分泌的细胞因子对清除炎症介质、减轻感染、维持免疫系统稳态、改善免疫功能等方面具有重要影响[5],细胞因子疗法是艾滋病治疗策略的重要途径。因此,本研究通过临床观察,明确湘A1颗粒促进HIV/AID患者免疫水平的疗效。同时,以转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)、γ 干扰素(interferon γ,IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factorα,TNF-α)4 种重要细胞因子为切入点,旨在探寻湘A1颗粒治疗艾滋病发挥免疫调节作用的具体机制,为湘A1颗粒的进一步推广应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年4月—2021年12月在益阳市第四人民医院就诊的、符合纳入标准的HIV/AIDS患者68 例,按照随机数字表法分为治疗组(35 例)与对照组(33 例),最终脱落14 例,完成研究54 例。本研究经湖南中医药大学第二附属医院医学伦理委员会批准并备案(No.2020-KY-008)。

1.2 艾滋病诊断标准及中医证型诊断标准

艾滋病诊断标准参照《中国艾滋病诊疗指南(2018 版)》[6]:(1)HIV 抗体筛查试验阳性和HIV补充试验阳性(抗体补充试验阳性或核酸定性检测阳性或核酸定量>5000 拷贝/mL);(2)HIV 分离试验阳性。

脾虚湿盛证诊断参照《中医证候鉴别诊断学(第二版)》[7]中脾虚湿盛证标准:脘腹痞闷,饮食减少或不思饮食,肢体困重,大便溏泄,面色萎黄,甚者肢体浮肿,舌淡或胖,苔白腻,脉濡缓。

1.3 纳入标准

(1)符合疾病及证型诊断标准;(2)年龄18~65 岁;(3)患者自愿并签署知情同意书;(4)既往无慢性器质性病变。

1.4 排除标准

(1)不符合诊断标准及证型标准者;(2)妊娠期及哺乳期妇女;(3)长期或大剂量服用皮质类固醇、细胞毒类药物、免疫抑制剂者;(4)合并严重免疫系统疾病或肿瘤者;(5)合并有严重内脏疾病或精神疾病者;(6)吸毒者或正在接受戒毒治疗者;(7)对受试药物过敏者。

1.5 脱落标准

(1)依从性不佳,未坚持服药及检查者;(2)治疗期间失访者;(3)患者主观意愿退出试验;(4)死亡。

1.6 治疗方法

两组HAART 方案均为口服齐多夫定片(安徽贝克生物制药有限公司生产,300 mg×1 片,批号H20113554),1 片/次,2 次/d;口服拉米夫定片(吉斯凯制药有限公司生产,100 mg×1 片,批号H20030581),1 片/次,1 次/d;口服依非韦伦片(安徽贝克生物制药有限公司生产,600 mg×1 片,批号H20193132),1 片/次,1 次/d。

治疗组采用HAART+湘A1颗粒(15 mg×1包),1 包/次,冲服,2 次/d;对照组采用HAART+湘A1颗粒模拟剂(15 mg×1 包)1 包/次,冲服,2 次/d。湘A1颗粒及模拟剂均由湖南国华有限公司生产,两者外形、包装、颜色、质地均一致。两组均连续治疗6 个月。

1.7 临床疗效评价标准

将疗效等级分为显效、有效、无效3 个等级。(1)显效:症状体征明显改善,症状体征总积分下降≥1/3;(2)有效:症状体征好转,症状体征总积分下降<1/3;(3)无效:症状体征无改善,或出现加重,症状体征总积分无下降或出现增加。

总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数

1.8 评价指标

1.8.1 症状体征积分 根据中医《HIV/AIDS 症状体征积分表》[8],对艾滋病常见的中医主要症状如“发热、乏力”,次要症状如“恶心、脱发”,主要体征如“皮疹、疱疹”等发生严重程度进行评价。症状体征总积分为0~132 分,积分越高则患者症状体征越明显。

1.8.2 生存质量分值 根据《HIV/AIDS QOL-46》[9],以身体、心理、社会生活、一般感觉4 个维度评价患者治疗前后生活质量的变化,4 个维度分值相加为总分。量表总分为46~230 分,总分越高表明患者生存质量越优。

1.8.3 CD4+T 淋巴细胞计数 分别于治疗前及治疗后采集两组患者外周静脉血3 mL,使用流式细胞术检测CD4+T 淋巴细胞计数。

1.8.4 血清TGF-β1、IL-10、IFN-γ、TNF-α 水平 采用EDTA 抗凝采血管分别于治疗前和治疗后抽取两组患者晨起空腹静脉血5 mL,以3000 r/min 离心10 min,取上清液进行检测。采用酶联免疫吸附法分别检测血清TGF-β1、IL-10、IFN-γ、TNF-α 水平,操作按照试剂盒说明书进行。

1.9 安全性分析

观察两组患者治疗前后血常规、肝肾功能指标变化情况,记录上述指标出现异常的次数及具体数值。

1.10 统计学方法

采用SPSS26.0 软件进行分析,计量资料以±s表示,符合正态性、方差齐性使用t检验,其中组内比较采用配对样本t检验,组间比较采用独立样本t检验;不符合正态分布使用秩和检验。计数资料比较使用χ2检验。检验水平α=0.05,P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

本研究共入组54 例,其中治疗组28 例,对照组26 例。治疗组男性22 例,女性6 例。平均年龄(42.96±11.97)岁,平均病程为(3.21±2.03)年;对照组26 例,男性21 例,女性5 例,平均年龄(43.23±12.41)岁,平均病程(3.55±2.19)年。两组患者在性别、年龄、平均病程方面,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较

治疗6 个月后,对照组总有效率为69.23%,治疗组总有效率为92.86%,两组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05),结果见表1。

表1 两组临床疗效比较(±s)Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups(±s)

表1 两组临床疗效比较(±s)Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups(±s)

与对照组比较,*P<0.05*P < 0.05 vs control group

组别 n/例 显效/例 有效/例 无效/例 总有效率/%对照 26 8 10 8 69.23治疗 28 15 11 2 92.86*

2.3 两组症状体征积分比较

两组治疗后较治疗前症状体征积分均显著降低(P<0.05),治疗组较对照组下降更为明显(P<0.05)。见表2。

表2 两组症状体征积分比较(±s)Table 2 Comparison on symptom and sign scores between two groups(±s)

表2 两组症状体征积分比较(±s)Table 2 Comparison on symptom and sign scores between two groups(±s)

与同组治疗前比较:*P<0.05;与对照组治疗后比较:△P<0.05,下表同*P < 0.05 vs same group before treatment;:△P < 0.05 vs control group after treatment,same as below tables

组别 n/例 症状体征积分治疗前 治疗后对照 26 7.42±5.51 4.69±3.43*治疗 28 6.46±3.65 2.93±1.99*△

2.4 两组生存质量分值比较

与治疗前相比,两组治疗后生存质量分值均得到明显提高(P<0.05),治疗组高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组生存质量分值比较(±s)Table 3 Comparison on scores of life quality between two groups(±s)

表3 两组生存质量分值比较(±s)Table 3 Comparison on scores of life quality between two groups(±s)

组别 n/例 生存质量分值治疗前 治疗后对照 26 147.42±18.74 179.19±16.45*治疗 28 149.61±20.33 206.25±17.09*△

2.5 两组CD4+T 细胞计数比较

两组治疗后较治疗前CD4+T 细胞计数均明显上升(P<0.05),治疗组治疗后与对照组比较差异明显((P<0.05)。见表4。

表4 两组CD4+T 细胞计数比较(±s)Table 4 Comparison on CD4+T cell count between two groups(±s)

表4 两组CD4+T 细胞计数比较(±s)Table 4 Comparison on CD4+T cell count between two groups(±s)

组别 n/例 CD4+T 细胞计数/(个·μL-1)治疗前 治疗后对照 26 272.15±166.41 384.77±178.14*治疗 28 278.35±162.24 491.54±134.31*△

2.6 两组血清TGF-β1、IL-10、IFN-γ、TNF-α 水平比较

与治疗前比较,两组血清TGF-β1、IL-10 水平均明显降低(P<0.05),IFN-γ 水平均明显提高(P<0.05);治疗后,治疗组较对照组血清TGF-β1、IFN-γ、IL-10 水平具有明显差异(P<0.05)。两组治疗前后血清TNF-α 水平均无明显差异(P>0.05)。见表5。

表5 两组TGF-β1、IL-10、IFN-γ、TNF-α 比较(±s)Table 5 Comparison on TGF-β1,IL-10,IFN-γ and TNF-α between two groups(±s)

表5 两组TGF-β1、IL-10、IFN-γ、TNF-α 比较(±s)Table 5 Comparison on TGF-β1,IL-10,IFN-γ and TNF-α between two groups(±s)

组别 n/例 时间 TGF-β1/(ng·mL-1)IL-10/(pg mL-1)IFN-γ/(pg mL-1)TNF-α/(pg mL-1)对照 26 治疗前 17.21±4.68 6.24±1.74 5.23±2.09 0.69±0.31治疗后 14.51±2.83* 5.12±1.72* 7.09±2.49* 0.62±0.26治疗 28 治疗前 17.46±4.76 5.91±2.44 5.71±2.41 0.72±0.24治疗后 12.67±2.09*△ 3.65±1.57*△ 8.57±2.33*△ 0.65±0.28

2.7 安全性分析

两组患者治疗期间及治疗后血常规、肝肾功能指标均未出现异常,治疗组与对照组治疗方案均具有较好的安全性。

3 讨论

截至2019年底,全球现存活HIV/AIDS患者约为3800 万例,较2018年新增感染者170 万例,东非和南非为疫情最严重地区[10]。我国艾滋病性病疫情报告显示,全国截至2020年底现有105.3 万报告存活的HIV 感染者,累计报告死亡病例35.1 万,性传播仍为其主要传播途径[11]。根据目前的流行病学调查,尽管随着HAART 的广泛应用,艾滋病流行态势得到了一定扼制[12],但由于病毒变异快、无法获得有效的预防疫苗和根本治愈手段,以及HAART 易导致不良反应及耐药等问题,“终结艾滋病”的目标任重而道远,以现有治疗手段离实现这一目标尚有一定距离[13]。寻找艾滋病新靶点、开辟安全有效并具有性价比的艾滋病治疗路径是防治艾滋病研究发展的重要方向[14]。

我国传统医学参与艾滋病防治研究迄今已30余年,积累了一定的经验,也达成了一定的共识。中医药将艾滋病归于“疫病”“伏气温病”范畴。其发病过程可概括为艾毒侵袭,正邪交争,耗伤正气,元气渐亏,继而机体日损,最后导致脏腑气血阴阳虚衰[15]。《素问》曰:“脾与胃以膜相连。”脾与胃位于腹中,相邻而居,两者相互配合,共同发挥着消化吸收饮食物、输布精微的功能。人体先天禀赋有赖于肾脏所生元气的滋养,而后天生命活动延续和精气血津液的旺盛则有赖于脾胃充养,因此称脾胃为“后天之本”。脾胃功能的盛衰直接影响了人体的生理发展和病理情况。艾毒侵袭,首先侵犯脾脏,伤及后天之本,导致脾胃运化受纳功能失调[16]。脾胃受损,无以化生气血津液,气血乏源而虚,机体形神失养,则出现精神萎靡、形容消瘦、乏力等症;脾失运化、胃失受纳,中焦功能失司,湿热浊邪积聚中焦,热邪犯胃则致呕吐;湿邪壅盛、脾气亏虚损及脾阳,则见脘腹胀满、泄泻、不思饮食;气血津液滞而不行,形成瘀血、痰饮,导致局部疼痛、肿胀;又因脾胃为升降枢纽,脾胃化生和输布功能受损,日久累及其他脏腑,最终会导致五脏六腑功能紊乱、消耗枯竭。此外,HIV/AIDS患者背负沉重的心理压力,忧思过度,又会进一步消耗中气,损伤脾胃,导致气机失调,形成恶性循环。故而,在艾滋病的发病整个过程中,脾胃都占据着重要地位,脾胃的损害可导致气血津液及其他脏腑诸多病证,必须加以顾护。湘A1颗粒组方源自《医效秘传》名方甘露消毒丹,结合了地区气候特点、艾滋病病因病机、艾滋病脾虚湿蕴证患者体质特点进行化裁,以顾护中焦为重,健脾化湿、芳香开胃为主,药物组成为山药20 g、茯苓15 g、藿香10 g、茵陈15 g、连翘10 g、石菖蒲10 g、白蔻仁6 g、虎杖15 g、滑石15 g、川木通6 g、薄荷6 g、薏苡仁30 g、白花蛇舌草15 g、甘草6 g。全方以薏苡仁、山药、茯苓为君药,健脾益气化湿,扶助中焦正气;白蔻仁、藿香、石菖蒲、虎杖、茵陈、连翘、白花蛇舌草共为臣药,其中白蔻仁、藿香、石菖蒲行气化湿、悦脾和中,令气畅湿行;虎杖、茵陈、连翘、白花蛇舌草清热解毒、去中焦热邪,以助君药健脾祛湿之功;薄荷、木通、滑石为佐药,利湿化浊,使邪有去路;甘草补脾益气、调和诸药。诸药相合,补其中气,渗其湿浊,行其气滞,恢复脾胃收纳健运之职,则诸症自除。

目前,中医药提高HIV/AIDS患者免疫功能的评价标准主要以实验室指标结合患者症状体征以及生存质量状况等进行综合分析。本研究结果显示,经过连续治疗6 个月,与治疗前比较,两组均可在一定程度上改善患者症状体征、提高生存质量、升高CD4+T 细胞水平,且治疗组较对照组作用更加明显。提示湘A1颗粒能够促进HIV/AIDS患者的免疫调节,提高患者的临床疗效。实践证明,中医药在改善HIV/AIDS患者生活质量、降低不良反应、调节免疫功能、延缓发病等方面发挥了重要作用,但对于其治疗的作用机制尚无明确的科学阐释[17-18]。深入开展中医药治疗艾滋病机制研究,是增强中医药认可度、促进中医药在艾滋病治疗中的参与度的必要路径。近年来研究报道,细胞因子在维持免疫稳态、干预炎症反应以及调节HIV 感染等方面发挥重要作用,HIV 侵犯机体会导致异常免疫激活,引发免疫细胞因子的水平失调[19-20]。TGF-β1 具有多种功能,与机体免疫抑制相关,可以调控细胞的增殖、分化,干预肿瘤的发生与发展[21]。HIV-1 感染人体后,病毒粒子通过上调TGF-β1 表达水平,直接损害B 细胞活化与增殖,使其功能受损,并导致免疫系统紊乱[22]。在T 细胞的分化过程中,TGF-β1 信号通路与辅助性T 细胞(helper T cell,Th)联系紧密,共同发挥重要作用。其既可以通过抑制Th1 细胞调控T 细胞分化,又能上调调节性T 细胞(regulatory T cell,Treg)表达,抑制T 细胞的产生和功能[23]。IL-10 主要由多种细胞产生,具双向的免疫调节作用,既可以通过下调促炎细胞因子、共刺激分子等来抑制细胞介导的免疫,又可以促进B 细胞活化、促进CD8+T 细胞增殖与分化[24]。赵鹏[25]通过对比观察HIV/AIDS患者及健康人血清TGF-β1、IL-10、CD4+T 细胞、CD8+T 细胞水平,发现HIV/AIDS患者TGF-β1、IL-10 表达与CD4+T 细胞、CD8+T 细胞数量呈负相关性,TGF-β1 和IL-10 可作为判断HIV/AIDS患者CD4+T 细胞和CD8+T 细胞数量的血清指标。IFN-γ 由T 细胞和活化的自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)响应病原体入侵而产生,能够抑制包括HIV 在内的许多病毒的复制。高水平的IFN-γ 刺激CD4+T 淋巴细胞的克隆增殖,从而促进HIV 细胞免疫的诱导[26]。陈燕萍等[27]研究报道,IFN-γ 与HIV/AIDS患者机会性感染的发生关系密切,但对于疾病预后无明显意义。TNF-α 与恶性疾病的进展具有重要联系,具有诱导炎症反应和细胞凋亡的作用,是HIV 感染早期和病毒控制不佳而导致恶化的重要表征[28],其可以影响CD4+T 细胞的功能恢复,从而调节机体的免疫反应[29]。本研究结果显示,湘 A1 颗粒联合 HAART 在下调HIV/AIDS患者血清TGF-β1 和IL-10 水平表达方面具有优势,可以减少免疫抑制,促进免疫功能恢复。同时,可以有效提高IFN-γ 水平,恢复T 细胞活性,改善免疫调节。但其对于降低血清TNF-α 表达水平方面的作用有限。

综上所述,湘A1颗粒在提高脾虚湿盛证HIV/AIDS患者临床疗效,改善临床症状、提高生存质量和免疫调节等方面疗效明确,可以有效促进患者免疫水平,其作用机制可能与降低TGF-β1、IL-10 表达,促进IFN-γ 细胞因子分泌相关。后期将进一步完善方案设计思路,进行多中心、大样本临床试验,同时,开展细胞及动物试验进行验证和深入探讨,旨在明确湘A1颗粒作用靶点,助力艾滋病新药的研发。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

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