MRI评价糖尿病患者胰腺改变的研究进展

张钰玲,季倩

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一种以慢性高血糖为特征的进行性代谢疾病,具有病程长、并发症多等特点,血糖的持续升高将导致多器官多系统出现病理性改变,如果无法快速控制高血糖,患者有可能会永久性地失去分泌胰岛素的能力[1]。目前全世界有超过10亿人患有DM,尤其是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM),已成为现代医学的一项严峻挑战,极大地威胁着人们的生命安全。胰腺在DM发病机制中居中心地位,在发病的不同时期,胰腺内、外分泌部会发生不同程度的变化[2],包括形态[3]、脂肪沉积[4]、炎症[5]、血流量[6]等。目前DM的诊断和监测多依赖于实验室检测,但其易受诸多因素影响;高血糖钳夹实验虽是“金标准”却无法反映胰腺功能改变;口服糖耐量实验是常用方法但无法发现早期胰岛β细胞及胰腺实质的改变,甚至部分患者确诊时已出现不可逆转的并发症[7],因此早期识别、长期监测DM进展意义重大。近年来,磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)技术的进步使无创实时监测DM成为可能,已应用于表征DM患者胰腺实质及功能改变[8]。既往研究主要集中在DM患者胰腺的形态学改变、脂肪沉积、血流量、炎症/纤维化、硬度等五方面,本文就以上方面进行综述,旨在为诊断、监测DM提供信息。

胰腺形态学改变

超声(ultrasound,US)评估胰腺组织时易受肠道气体干扰;计算机断层扫描(computed tomography,CT)测量结果可靠性优于US,但辐射问题不可忽视;MRI无电离辐射,软组织分辨力高,描绘胰腺与邻近器官的边界有明显优势,适用于量化胰腺大小及轮廓,可重复性高。

胰腺形态在正常人群中并不是一成不变的,随年龄增长会有锯齿状的边界[9]。文献报道成人胰腺体积(pancreas volume,PV)的正常范围是71～83 cm3,男女之间无显著差异[8]。30～39岁时PV达峰值,此后随年龄增长胰腺逐渐萎缩,尤其是60岁后[10]。DM患者也存在胰腺形态学变化[2,11,12]。胰岛仅占PV的1%～2%,但DM患者PV减小通常是比较明显的,且在1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)和T2DM患者中都观察到胰腺外分泌功能受损,即PV的减小主要是外分泌部减小所致[9]。对于T1DM患者,研究一致认为胰腺呈萎缩趋势,但萎缩的程度、时间说法不一:有研究提出PV比正常人减小约19%～50%[2];随访研究发现有T1DM风险的个体胰腺会有所减小[11],确诊后随着T1DM病程延长,PV逐渐减小[13]。与成人不同的是,儿童T1DM患者PV的减小与病程并不相关[12],或许是PV的减小已被器官的生理性生长所抵消。与上述观点均不同的是,一项针对儿童的横断面研究提到大部分T1DM患者胰腺萎缩发生在临床发作之前,并且外源性胰岛素给药可减缓发作后的PV减小[13]。对于T2DM患者,不同研究PV减小程度不同,约为7%～33%[9,14]。多数研究认为T2DM状态造成了胰腺形态的改变,因为在测量中发现通过低能量饮食、减重等方式使胰岛素分泌能力正常后,PV是可以增加的,胰腺边缘的不规则也可有一定程度的恢复[15]。此外,有研究对T1DM和T2DM患者的PV进行了比较:一项荟萃分析显示T1DM患者PV小于T2DM患者,可能是由于病理生理的差异所致[16],如胰岛素缺乏的程度,外分泌胰腺的免疫破坏,胰腺内脂肪沉积等。Desouza等[17]认为T2DM患者的胰腺大小介于T1DM患者和正常人之间。除病理生理因素外,患者自身、技术、评定标准等因素的不统一也可能会使研究结果存在差异。

胰腺脂肪沉积

胰腺对于脂肪的异位沉积非常敏感[18],沉积的脂肪可分布于腺泡、胰岛细胞内外间质及胰腺小叶间或小叶内[19]。脂质异位沉积后,胰岛素抵抗通路被激活,出现胰岛素抵抗,最终进展为T2DM[4,20]。活检只能在尸检和胰腺手术中进行,侵入性强、采样误差大,不能广泛应用于临床。MRI技术可实现无创定量检测机体的脂肪含量,其中磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy,MRS)[21]被认为是体内脂肪和代谢物定量的“金标准”,它通过脂肪峰下面积与水峰和脂肪峰面积之和的比率计算后得到该组织的脂肪含量,测得的脂质成分与组织学脂肪变性高度相关,但是MRS对磁场均匀度要求高、耗时长,多应用于科研。

目前MR水脂分离技术的应用日趋成熟,各厂家命名不同,且各有优势。Philips公司的Dixon技术利用水和脂肪中质子之间的化学位移差异来分离两者,多回波Dixon克服了T2*水脂校正不足的问题,减小了铁沉积对脂肪定量的影响,检测胰腺早期脂肪沉积时具有很高的准确性[22];6点Dixon更适用于量化胰腺等小器官的脂肪含量[18]。GE公司的IDEAL-IQ(iterative decomposition of water and fat with echo asymmetry and least-square estimation-iron quantitation)是一种快速屏气技术,根据多回波信号曲线可以消除脂肪定量过程中组织T2*的干扰,可准确得到组织的脂肪分数(fat fraction,FF)[23],并且比MRS更适合用于胰腺等较小器官的脂肪定量。Siemens公司的LiverLab用于测量胰腺脂肪含量(pancreatic fat content,PFC)的研究极少。另外,关于感兴趣区(region of interest,ROI)的放置,Skudder-Hill等[24]提出MR-opsy(放置单个ROI)能有效避开血管等重要结构,观察者间一致性及结果准确性均较高;但Chen等[25]认为对整个胰腺进行间隔测量更能够真实地反映PFC。就目前研究来看,多数研究更认同前者。

关于DM患者PFC的研究多集中于T2DM患者,既往报道结论不一。首先,胰腺内脂肪分布是否均质是个极具争议的话题:Li等[26]发现胰腺头、体、尾部的FF值有显著差异;Nadarajah等[27]认为胰尾的脂肪沉积最明显,推测可能与β细胞的不均匀分布以及胰尾的β细胞密度较高有关。但李淑豪等[28]发现T2DM与正常组胰腺各部位FF值均无差异。产生上述分歧的原因可能与各研究中患者病程、样本量大小、ROI的选取等不同有关[29]。另外,Lin等[30]发现了胰腺脂肪分布的模式,即随着年龄和肥胖的增加,胰腺脂肪沉积的异质性也随之增加,且在年龄较小时脂肪更倾向沉积于胰尾,随后在整个胰腺不均匀分布。但在T2DM患者中是否遵循这种模式仍需探讨。其次,关于胰腺脂肪沉积与T2DM的关系,研究提出胰腺FF值是糖耐量异常的危险因素[26],有胰腺脂肪浸润的人群T2DM发病率更高[31]。对于T2DM患者,PFC随空腹血糖[24]的增加而增加,与β细胞功能障碍和胰岛素抵抗以及年龄[19]、性别[20]、肥胖正相关,且会随T2DM病程进展而增加。Petrov等[32]发现在病程较短的中心性肥胖男性T2DM患者中更明显,这些患者在体重减轻后β细胞功能恢复正常,推测与PFC下降有关。

胰腺血流量评估

内分泌胰腺拥有致密的毛细血管网络,接收的血流量比外分泌胰腺要高得多,胰岛血流通常与血糖水平和胰岛素释放的需求相关,在葡萄糖不耐受和T2DM时常会受到干扰[33]。实验动物胰腺血流量(pancreas blood flow,PBF)测量的金标准是微球技术,但技术难度高。动态增强MRI(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)可评估组织微循环和内皮细胞完整性,评估健康受试者胰腺血流是可行的[34],但其对比剂用量高,尚未普及应用。动脉自旋标记(arterial spin labeling,ASL)通过标记磁化的血液达到示踪剂的效果,可反映整个胰腺的微血管密度及各部位微血管分布差异,但易受呼吸运动等因素的影响,仍需更多改进从而提高图像质量和可重复性[35]。体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion,IVIM)对于毛细血管内的微观灌注较敏感,已应用于区分胰腺良恶性病变和测量DM动物的PBF[34],但易受到图像采集和后处理的影响,标准化问题有待解决。血氧水平依赖(blood oxygen level dependent,BOLD)MRI依赖于氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的顺磁性不同,无需外源性对比剂即可监测血氧水平,能够无创量化葡萄糖刺激期间胰腺血流的氧合变化,但目前研究极少[36],作者发现葡萄糖刺激后,正常人胰岛的氧耗增加,故其认为BOLD有潜力无创评估胰岛β细胞功能。

目前国内外关于应用MRI评估DM患者PBF的研究较少且结论不一。一项高血糖钳夹实验[14]认为T1DM患者与正常人PBF无明显差异,高血糖也不会影响PBF。Szotkowsk等[37]认为DM肥胖者与糖代谢正常肥胖者之间血流灌注没有差异,但脂肪堆积会使胰腺灌注受损。Yu等[38]则发现T2DM患者胰腺内皮细胞通透性增加,血浆容量减少;DM病史超过10年的患者内皮细胞通透性进一步增加。虽然两者均使用DCE-MRI排除了技术的差异,但前者均为肥胖人群,而后者研究对象BMI均在正常范围内,可见BMI及PFC对灌注的影响也不应忽略,未来研究中应进一步明确BMI、PFC与PBF的关系。

胰腺炎症、纤维化

病理研究发现,T2DM患者胰岛内会出现大量炎性细胞,进而胰岛质量显著减少,胰腺功能障碍[39]。扩散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)能够反映器官内水分子的随机运动,已应用于胰腺炎症、肿瘤[40]及健康胰腺,但在DM胰腺中的应用有限。目前相关研究结论尚存在争议:Tokunaga等[5]发现暴发性T1DM发作后几天,在内、外分泌部中均有大量炎细胞,患者胰腺所有部位的ADC值均降低,提示患者出现了严重的代谢紊乱。侯珺等[41]提出T2DM患者胰腺ADC值与病程呈负相关,原因可能是随病程延长,患者胰腺组织纤维化加重,限制了水分子的扩散,ADC值降低。但Sahan等[42]提出T2DM患者出现了明显的腺泡萎缩和胰腺纤维化,从而使胰岛减小,胰腺细胞外间隙体积增大,水扩散增加,即ADC值增加;且胰腺平均ADC值与年龄、糖化血红蛋白水平、病程有显著相关性。此研究与前文结论相悖的原因可能与前者文中部分患者合并胰腺癌有关,胰腺癌对ADC值的影响可能混杂其中,进一步的研究应排除胰腺其他疾病的影响。

胰腺硬度评估

DM是胰腺硬度增加的显著相关因素[43],T2DM患者及动物的胰腺常出现一系列病理性改变,包括萎缩、脂肪颗粒及胰岛内淀粉样物质沉积、胰岛及其周围出现大量细胞外基质,这些都将导致胰腺的质地或硬度发生改变。磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography,MRE)通过使用多个相位偏移和运动编码梯度生成描绘剪切波运动的图像,计算得出弹性图像,进而定性定量地分析胰腺硬度[44],已应用于慢性胰腺炎[14]和健康人群胰腺硬度评估[45]。研究发现,正常人群胰腺硬度无差异,但肥胖人群摄入葡萄糖后胰腺硬度增加,可能是由于灌注增加使胰腺饱满等原因;并且吸烟、酗酒会增加胰腺硬度,脂肪沉积则使胰腺硬度降低[43,45]。DM患者胰腺硬度改变方面的研究很少,仅有Xu等[43]发现DM患者胰腺硬度高于对照组。

总结与展望

综上所述,DM是一种严重的、进行性、长期的代谢性疾病,对社会、个人影响重大,胰腺在DM中起关键作用。借助高分辨率MRI研究,有助于了解DM患者胰腺的形态学、脂肪沉积、血流量、炎症/纤维化及硬度改变,辅助临床诊断和监测DM的发生、发展。但DM与胰腺改变的因果关系、胰腺改变与β细胞质量或功能之间的关系、T1DM和T2DM患者胰腺改变的机制尚不明晰,脂肪沉积可能的原因也需要进一步的纵向研究证实。同时还需优化MR各种功能序列以提高相关研究结果的可靠性和可重复性。此外,影像组学[9]和人工智能[30]也已逐渐用于胰腺脂肪的测量、DM的诊断和预测。相信随着DM患者胰腺改变机制的深入探索及影像学的进步,并且借助人工智能手段,MRI有望为临床DM的诊治提供更多有价值的信息。