结缔组织病相关间质性肺疾病的CT定量分析研究进展

郭红红,曹珊,杨晨,史小琼,张皓

结缔组织病(connective tissue disease,CTD)是一组免疫介导的以血管和结缔组织慢性炎症为病理基础的全身多系统、多器官功能障碍性疾病,当病变累及呼吸系统时引起间质性肺疾病(interstitial lung disease,ILD),是CTD最常见、最严重的并发症,也是预后不良的主要原因[1-3]。ILD是一组具有异质性表现的下呼吸道弥漫性疾病,主要累及肺泡壁、小气道和血管,可发生在所有的CTD中,常见于多发性肌炎(polymyositis,PM)/皮肌炎(dermatomyositis,DM)、系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)、干燥综合征(Sjogren syndrome,SS)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)和系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE),患病率分别约为40%、30%～40%、40%、10%和8～12%[4]。

结缔组织病相关间质性肺疾病(CTD-ILD)的发病机制尚不明确,目前认为由免疫反应触发炎症过程,使肺泡上皮细胞和血管内皮细胞反复损伤、修复及重构,致免疫系统异常激活产生促纤维化介质,诱导肺成纤维细胞分化为肌成纤维细胞,最终导致细胞外基质累积,引起肺纤维化[5]。

目前,肺功能测试(pulmonary function test,PFT)是评估CTD-ILD严重程度和进展的“金标准”[6],表现最好的指标为用力呼气量百分比(predicted forced vital capacity,FVC%)和一氧化碳弥散量占预计值百分比(predicted diffusing capacity of the lung for carbon monoxide,DLCO%)。但PFT对早期病变不敏感,无法评估异常空间分布特征,且易受肺气肿或肺血管病变的干扰,此外,部分患者难以配合完成PFT[7,8]。高分辨率计算机断层扫描(high resolution computed tomography,HRCT)作为一种具有生理、病理和预后意义的生物标志物,是一种有效揭示肺异常的非侵入性方法,是量化肺纤维化严重程度的最常用的手段[9-11]。从CT视觉半定量评估[10,12,13]逐步发展到计算机辅助CT定量分析,目前常用的CT定量评估方法包括密度阈值法[12,14,15]、密度直方图法[14,16-18]、CALIPER法[19-21]、肺血管定量分析法[20]及综合分析法[22]等。

但上述方法均处于探索阶段,目前仍无业界广泛认可的定量评估方法及严重程度指标。本文对CTD-ILD的CT定量方法及其在疾病诊断、鉴别诊断、严重程度评估及预后分析中的应用进行综述,阐明其应用范围及优缺点。

CT视觉半定量评估

CT视觉半定量评估是采用视觉评估方法,对选定标准层面或肺野的病变程度和/或病变范围进行估算并赋予分值,最终以加权的方式得到病变积分[23]。CTD-ILD的HRCT表现包括磨玻璃影、肺实变影、牵拉性支气管扩张、网格影及蜂窝影等,不同学者通过对上述影像学特征进行识别及评分,提出了多项基于视觉的CT半定量评估方法,但由于对病变类型、评估方法及严重程度的定义存在差异,半定量评估方法尚无统一标准[10,24]。

目前常用的视觉半定量评估方法有两种,一种为Goh等[10]在一项系统性硬化症相关性间质性肺疾病(SSc-ILD)人群研究中提出的评分方法,称为Goh评分,指在5个层面评估ILD:大血管起源水平、隆突水平、肺静脉汇合水平、上下两层面中间及右膈上1 cm水平。量化特征包括:ILD的总体范围、磨玻璃影和网格影的相对比例、纤维化的粗糙度、肺气肿的范围、ILD的总体分级,部分研究中使用简化的Goh评分,即ILD的总体范围。另一种由Camiciottoli等[25]提出,分别定义病变类型磨玻璃影、实变影、小叶间隔增厚、网状影及蜂窝状影为1～5分,总分为0～15分;根据病变类型分别累及肺段数以0～<3、3～9及9以上为界赋予1～3分,总分为0～15分,最后两者相加得到视觉评估总分(0～30分)。

多项研究发现[10,12,13,26],CTD-ILD患者病变范围和严重程度的CT视觉半定量评估结果与PFT相关性较好,可以揭示病变进程,提供预后信息。Goh等[10]通过简化的Goh评分和FVC%提出了ILD局限性/广泛性分期系统,确定了20%的CT范围阈值可以识别ILD病情严重程度,预测死亡率。Forestier等[13]首次描述了SSc-ILD患者CT上ILD程度的演变,ILD范围随时间的进展与DLCO%的下降相关,基线检查和随访期间ILD程度与生存率相关,ILD程度越高,死亡风险越高。

尽管CT视觉半定量评估广泛应用于CTD-ILD患者的早期诊断和随访中,但其有赖于医生主观判断,即使经验丰富的医生也有观察者间分歧;且方法复杂,劳动及时间成本较高,可重复性差,无法敏锐捕捉到病变细微特征及短期变化。

CT定量评估

CT定量评估是指从图像中提取、分析和解读定量数据以帮助疾病诊断和预后实践。与视觉半定量评估相比,定量评估改善了疾病特征量化方法、提高了敏感性和可重复性,是对潜在病理过程更直接、精确、客观地测量,是预测疾病进展和治疗反应的最佳指标之一,有助于准确诊断和纵向管理。

1．密度阈值法

密度阈值法是对高于或低于某个CT值的特征像素进行计数,将这些计数相加得到该特征的绝对或相对体积,与视觉半定量评估结果有较好的一致性。该方法最初用来定量肺气肿的最佳阈值,单阈值密度定量分析将-950 HU作为肺气肿的阈值上限[15]。不同学者对于不同或同一CTD-ILD使用不同的密度阈值,Ufuk等[12,14]对比发现当密度阈值在-700～-200 HU时,对SS-ILD局限性/弥漫性分期诊断能力最强;而当密度阈值在-600～-260 HU时,对SSc-ILD严重程度的诊断能力最佳。有学者使用-950～-700 HU、-700～-500 HU作为正常肺、CTD-ILD的阈值,并发现正常肺组织与FVC%、DLCO%呈正相关,CTD-ILD与DLCO%呈负相关[26]。

然而,密度阈值法不评估形态学或局部空间关系,无法区分形态学或病理学不同但具有相似CT值的不同疾病,且结果易受其他原因干扰,如肿瘤、感染等。

2．密度直方图法

密度直方图法是通过软件分割肺组织,使用直方图表示CT图像中HU的分布特点,用于评估CTD-ILD的定量CT(quantitative computed tomography,QCT)直方图指数包括峰度(kurtosis)、偏度(skewness)、平均肺衰减(mean lung attenuation,MLA)、平均肺密度(mean lung density,MLD)标准差(standard deviation,SD)等。

QCT指数有助于识别病情严重程度及评估预后,可根据严重程度和范围对患者分层,提高诊断一致性并有助于治疗决策。Ariani等[16]发现QCT指数、Goh评分和PFT参数及抗Scl-70阳性在有无氧饱和度减低的SSc-ILD患者中分布不同,其中峰度是最好的QCT指数,与PFT显示出几乎相同的辨别能力。对SSc-ILD患者建立ILD-GAP模型和Bios指数模型等具有高死亡风险的临床预测模型,发现大部分QCT指数可以根据临床预测模型区分不同死亡风险的患者,具有较好预后评估价值,加强了QCT评估SSc-ILD的有效性和临床实用性[17]。Guisado-Vasco等[18]发现QCT指数与Goh评分具有较好相关性,可以识别有ILD的SS患者,并可以区分广泛性/局限性SS-ILD。Ufuk等[12,14]先后在SS-ILD人群和SSc-ILD人群中对比了不同定量方法的诊断能力,结果表明密度直方图在两种CTD-ILD中均表现出较好的的局限性/广泛性分期诊断性能,且QCT指数与Goh评分、PFT参数之间有相关性。

QCT指数为 CTD-ILD的研究开辟了新的视野,因为它具有选择广泛性和预后较差的ILD患者的能力,可作为诊断和随访的预后指标。但其无法识别病灶的空间分布特征,且不同重建算法对CTD-ILD的定量评估有影响[27]。

3．肺纹理分析法——CALIPER法

肺纹理分析是指提取肺组织像素密度和形态的特点,分析局部肺组织的纹理特征,获得不同特征的分布规律。它在体素水平上评估肺密度和结构模式,捕捉形态学和区域异质性[28]。有研究表明,定量肺纹理分析为评估SSc-ILD的治疗效果提供了客观的定量工具[29]。

目前使用最广泛的肺纹理分析法为美国梅奥诊所开发的CALIPER软件,该软件可自动识别并定量CTD-ILD患者肺间质异常,如磨玻璃影、网状影、蜂窝影、血管相关结构(vascular related structures,VRS)及正常肺。CALPER参数已多次被证明与肺功能参数相关,并可预测患者的预后[19-21,30]。在特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy,IIM)相关ILD患者中,CALIPER定量指标与基线检查和1年随访时的PFT结果相关[30]。Occhipinti等[19]发现CALIPER参数与Goh评分、肺功能参数之间均有相关性。Jacob等[20]发现CALIPER定量指标比CT视觉半定量评估和PFT对死亡率的预测能力更强,用自动分层CT模型代替ILD性别、年龄生理学(ILD-GAP)模型中的肺功能参数,保持了模型强度;将CALIPER自动分层CT模型与ILD-GAP模型结合,加强了对1、2年死亡率的预测能力。且研究表明CALIPER参数可以客观量化SSc-ILD患者治疗过程中ILD模式改变,但该模式不具有预测疾病进展的能力,而肺总容量的变化可以准确预测FVC%和DLCO%等呼吸功能的变化[19]。Ferrazza等[21]对SSc-ILD患者基线CT行CALIPER定量分析,将定量指标与12个月随访PFT的变化做相关性研究,结果发现,磨玻璃评分是DLCO%最好的预测因子。CALIPER定量分析不仅可用于CTD-ILD的定量评估,也可用于预测、评估肺功能的恶化。

4．肺血管定量分析法

肺血管定量分析法是指无需造影剂和重复的电离辐射即可完成对肺血管非侵入性和全自动的定量分析,可评估CTD-ILD病变的严重程度和分布,并对患者进行分层。CALIPER软件的解剖分割过程中,通过算法将VRS从其他特征(如正常肺、磨玻璃影或网状影)中检测和提取出来,VRS已被证明是ILD患者预后的独立标志。

Yamakawa等[31]发现大多数SSc-ILD患者在小动脉、小静脉和小叶间静脉中存在肺微血管改变,伴有病理性肺气肿的SSc-ILD患者,DLCO%降低,CT上疾病程度及范围增加,肺动脉内-中膜增厚。Jacob等[20]在一项CTD-ILD队列研究中根据血管横截面积定义了肺血管容量(pulmonary vessel volume,PVV),发现PVV不仅与CALIPER定量、视觉半定量评估的疾病严重程度相关,且作为CTD-ILD患者死亡率的独立预测因子,其能力优于肺功能指标和视觉CT评分。另一项针对SSc-ILD患者的研究表明,PVV和标准化PVV(PVV/LV)与肺功能参数、ILD类型相关,PVV/LV是DLCO%的唯一预测指标,其分布范围以中央区和肺中1/3区为主[32]。且研究表明,在表现为普通间质性肺炎患者中,CTD-ILD患者VRS体积低于特发性肺纤维化患者,表明VRS可在鉴别不同ILD亚群中的纤维化机制提供线索[33]。PVV和VRS被认为可能是CTD-ILD的生物标志物,未来有望用于指导治疗和疗效评估。但肺血管定量无法区分肺动脉及肺静脉。

5．综合分析法

Bocchino等[22]基于密度直方图开发了一个新的CT定量参数-计算机化综合指数(computerized integrated index,CII),通过主成分分析将MLA、偏度及峰度合并而成,用来客观系统地评估SSc-ILD的严重程度,结果表明,CII与肺功能参数和免疫炎症参数均具有较好的相关性,能敏锐捕捉视觉上无ILD变化的早期肺异常,且对于SSc患者是否合并ILD有很强的区分能力,ILD患者的CII值明显低于非ILD患者,可重复性极好。此外,CII也与Goh评分密切相关。但其计算方法复杂,且相关文献较少,需要进一步临床验证。

6．其他

目前,包括基于纹理分析的自适应多特征法(adaptive multiple features method,AMFM)、基于卷积神经网络深度学习的数据驱动纹理分析(data-driven textural analysis,DTA)、基于纤维化特征分类的肺纤维化定量(quantitative lung fibrosis,QLF)等多种分析算法尚处于开发中[34-36]。上述方法在严重程度评估、死亡率预测等方面均优于现有定量方法,但结果一致性有待进一步研究。未来通过无监督机器学习和深度学习图像分析等高级算法对整体肺直方图特征、局部CT密度变化、实质纹理特征等进行量化,有望标准化和发展HRCT在CTD-ILD中的作用。

不足与展望

尽管基于计算机的CT定量评估作为疾病预后的客观指标是令人振奋和不断发展的研究领域,但尚未运用于临床中。现有的CT定量分析技术仍存在一些不足:首先,由于不同制造商的扫描仪、同一制造商的不同代扫描仪以及特定CT扫描仪型号和重建算法的组合,使得各研究结果一致性欠佳,难以应用于临床实践[27];其次,CT采集过程中缺乏标准化的吸气水平也可导致结果的差异,未来有望加强对CT扫描方案和质量控制实现研究结果的可重复性;再次,图像识别、分割及提取精确度不一及错误分割也会导致结果差异,这需要在实践中不断根据错误分割进行模型或软件改进[37]。

CTD-ILD发病率高、生存期较短,早期检测、准确评估疾病进展对改善预后及生活质量至关重要。与CT视觉半定量评估相比,基于计算机的CT定量评估已证明在预测基线和纵向功能指标方面的性能有所提高。由于其可重复性高,定量CT参数可作为监测疾病进展和治疗反应的工具,可提高检测早期改变及细微变化的能力。重要的是,新的工具开始识别无法直观量化的CT成像生物标志物,基于计算机的定量CT作为临床和研究工具在CTD-ILD评估中具有很大的应用前景。