骨折后急性骨丢失的研究进展

郑小平 卑明健 吴新宝

在生理条件下，正常的骨组织总是在不断的改造塑形。破骨细胞产生的骨结构上的空洞由成骨细胞合成的新生骨填充，这种破骨细胞与成骨细胞之间的相互活动是密切配合、协调一致并受电、机械、激素等刺激的影响。在创伤、固定、废用等情况下，刺激因素发生变化导致骨转归的增强，而局部区域的新生骨可能保持不变或者比正常要少。这种骨形成与骨转归间的失衡造成了局限性骨缺陷，即骨的丢失［1］。骨创伤患者因病情需要制动数日、数周甚至更长时间，当某一部位或全身的功能活动受限时，出现负钙平衡，破骨细胞活性大于成骨细胞，导致局部和全身骨量快速下降，为急性骨丢失。骨折后骨丢失几乎是立即开始的，并可能持续长达两年之久，随后骨量会恢复，但骨量和强度可能达不到骨折前的水平。Fox等［2］对205名股骨近端新鲜骨折的患者分别在伤后3 d、10 d、2个月、6个月和12个月通过双能X射线吸收测定法测量髋关节的骨密度，发现在长达1年的随访期间患者骨密度呈持续进行性的下降，而且这种骨密度的丢失又可能导致新的骨折。

一、骨折后骨丢失发生机制

骨折后全身性骨丢失的病因尚不清楚。机械卸载、炎症和调节钙稳态的循环激素都会影响到骨的形成，但这些因素的相互作用以及它们如何改变骨细胞的活性尚未得到充分论证。

1.细胞层面：正常骨骼在生长发育过程中主要由骨髓间充质干细胞分化的成骨细胞以及由髓系祖细胞分化的单核巨噬细胞产生的破骨细胞参与。成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收二者之间的相互协调是维持正常骨重塑的基础与关键。骨折后诱导的骨重塑是由骨细胞活性的改变导致的，包括成骨细胞、破骨细胞与骨细胞在内骨代谢相关细胞可异常激活。在骨折修复过程中，成骨细胞通过巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）和细胞核kappa B配体受体激活物（receptor activatorof nuclear kappa B ligand，RANKL）沉积到骨基质中，并且其调节破骨细胞的数量和活性均显著增加。此外，骨折后机械负荷和循环信号因子的改变使这种动态平衡被打破，从而导致成骨细胞、破骨细胞和骨细胞的活性发生相应的变化［3-4］。

2.机械卸载：基于对骨折后卧床制动、固定和太空飞行的相关代谢反应研究，废用和骨丢失的关系已被熟知。骨折后可导致躯体活动能力与水平均会显著降低，进而可影响骨骼新陈代谢过程。应力刺激减少不仅会影响骨细胞的信号传统，还可以通过诱导破骨细胞前体细胞迁移、分化，促进破骨细胞介导的骨吸收作用。同时，通过骨细胞分泌硬骨抑素，抑制成骨细胞活性，进而抑制骨形成。Osipov等［4］在小鼠骨折模型中发现小鼠的整体活动水平在骨折后4 d下降，随后时间点没有显著差异。这些机械负荷的减少可能导致了小鼠全身系统性的骨丢失。机械卸载导致的骨丢失在人体更为突出。尽管骨折后的废用不是典型的机械卸载，但这一发现表明全身性的活动水平降低可能导致骨组织的丢失，而且这种丢失与患肢固定范围和固定时间呈正相关，并且是不可逆的［5］。

3.化学信号传递：除了机械卸载对骨细胞活性的产生影响外，还会释放信号因子，从而增加骨的吸收。应力下降可使得成骨细胞与骨细胞产生RANKL，进而促进破骨细胞的骨吸收作用。同时，可通过骨细胞分泌硬化蛋白，抑制成骨细胞活性，进而抑制骨形成。这些因素相互作用导致全身系统性的骨丢失。Sarahrudi等［6］研究发现长骨骨折患者8周内血清中的硬化蛋白呈逐渐增高的趋势。

4.炎症：骨折后产生的一系列炎症反应在启动和调节组织修复过程中起着至关重要的作用。其中慢性炎症和骨丢失的相关联系已得到充分证实。在患有自身免疫性疾病或其他慢性炎症性疾病的患者中，可出现全身性骨质流失，并且骨质减少或骨质疏松的风险明显增高。机体在炎症条件下，体内免疫细胞与成骨细胞均会释放肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6等促炎细胞因子，可通过促进破骨细胞活性，进而加速骨骼分解代谢。此外，这些细胞因子还可以诱导成骨细胞与骨细胞产生核kappaB配体受体激活物，直接激活破骨细胞活化，进而间接抑制成骨细胞活性，最终在综合作用下参与异常骨重塑过程（骨吸收>骨形成），导致骨量丢失。促炎细胞因子还通过增加骨细胞分泌硬化蛋白来减少成骨细胞的骨基质沉积［7］。Kon等［8］在对小鼠的研究中发现骨折局部的IL-1和TNF-α表达在骨折后的24 h达到峰值，然后在骨折后的第3周再次上升，并且进一步论证细胞因子可能在骨折的不同时间段发挥不同功能；在炎症早期主要定位于巨噬细胞和炎症细胞，炎性因子通过刺激造血干细胞促进合成破骨细胞，或者刺激现有的破骨细胞活性提高吸收能力；在骨折愈合过程中见于间充质干细胞和成骨细胞，作用为促进骨的重塑和修复。

5.激素：机体内调节骨代谢的相关激素在维持骨骼生长发育过程中发挥关键作用。甲状旁腺激素可调节体内Ca2+与维生素D吸收，同时，甲状旁腺激素对骨代谢具有双重效应，短期小剂量甲状旁腺激素可刺激成骨细胞的分化、增殖、抑制成骨细胞的凋亡，促进成骨。骨折后，机体内甲状旁腺激素分泌增多，通过上调成骨细胞和骨细胞中RANKL生成与IL-6的释放，进而参与异常骨重塑过程（骨吸收>骨形成），最终导致骨量丢失。相关的研究表明骨折后接受钙和维生素D治疗的患者的体内甲状旁腺激素显著低于未接受矿物质补充的骨折患者［9］。

此外骨折后骨量的丢失并不是统一或一成不变的，其与损伤的严重程度成正相关，老年人骨折后骨丢失的程度及恢复状态均比年轻人要差，男性骨折后骨量的丢失会较女性更为明显［10-11］。

二、骨折后骨丢失的诊断

骨折后患者在固定制动期间，如果每周骨量丢失 ≥0.9%，或总的骨量丢失 ≥ 3.6%时，与正常对照组比较差异有统计学意义。因此认为，符合以上两项中的任一标准即可判断为急性骨丢失［1］。骨密度（bone mineral density，BMD）是衡量骨量大小的一项重要参考指标。目前，临床上测量BMD的检查方法众多，如X线法、X光密度法、单光子吸收法（single photon absorptiometry，SPA）、双光子吸收法（dual photon absorptiometry，DPA）、双能量X线吸收法（dual energy X-ray absorptiometry，DEXA）、定量CT法（quantitative computed tomography，QCT）、定量超声检查法（quantitative ultrasound，QUS）等，但比较常用的方法为X线法、DEXA、QCT、QUS和核素骨显像等方法［12-13］。

1.X线骨密度检测：X线检测骨密度是一种比较传统的方法，其灵敏度较低，判断误差较大。临床中应用仅仅是将其作为一种初筛BMD的测量方法，通过视觉评估X线片上骨骼皮质厚度、骨小梁粗细程度以及与软组织密度的差异，进而评估有无BMD的改变。仅在严重骨丢失的患者（骨量丢失30% ～ 50%）中可观察到显著的差异。

2.DEXA骨密度检测：DEXA是临床上广泛应用且高度被认可的骨密度测量方法。DEXA通常选用腰椎、髋部和前臂等部位，其测量结果为面积骨密度，单位为g/cm3。主要用于骨质疏松的诊断、骨折风险性预测和药物疗效的评估。由于DEXA受检测部位、机器类型等的影响，常常不能对患者短时间内的骨质流失进行及时评估。其测量的T值可以反映患者的骨折风险，T值下降1个标准差骨折风险升高2～3倍，下降2个标准差骨折风险呈指数级升高［12，14-15］。

3.QCT 骨密度检测：CT检查因其具有简单、便捷、精确以及非侵入性等特点，已被认为是诊断骨质疏松症的另一种有效检测BMD的方法。通过应用三维技术可将皮质骨与松质骨分开，用于量化体积骨小梁骨密度，单位为g/cm3。QCT检查通常选用腰椎、股骨近端等测量部位，可发现早期的骨量变化情况。Dheeraj等［17］分别应用QCT和DEXA对30名糖尿病患者的腰椎和髋关节进行骨密度测定发现QCT的敏感性、特异性均明显优于DEXA，且在对脊柱进行骨密度测定中QCT不容易受到脊柱退行性改变的影响。

4.实验室检查：骨转换标志物（bone turnover markers，BTMs） 是反应骨骼新陈代谢产物的重要参考物质，同时也主要用于骨质疏松的诊断、骨折风险性预测和药物疗效的评估。BTMs主要包括骨形成标志物和骨吸收标志物两大类。骨形成标志物包括血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、血清骨钙素（osteocalcin，OC）、Ⅰ型原胶原 C-端前肽（procollagen type 1 C-peptide，P1NP）等；骨吸收标志物包括Ⅰ型胶原的N-末端交联端肽（C-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen，CTX-I）、抗酒石酸磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase，TRACP）。前者反映成骨细胞活性及骨形成状态，后者代表破骨细胞活性及骨吸收水平。目前较为推荐的是空腹血清P1NP与CTX-I分别为反映骨形成和骨吸收敏感性较高的标志物［18］。

三、急性骨丢失的防治

骨折后尽早的对骨丢失进行干预可促进骨折的愈合、降低二次骨折的风险并能有效的缓解骨痛。

1.健康宣教：对患者进行骨折后急性骨丢失易导致骨质疏松、二次骨折、骨折不愈合延迟愈合等方面的宣教，合理饮食，建议饮食中摄入足够钙离子（男性1 000 mg/d，女性1 200 mg/d），必要时添加钙补充剂；维持血清维生素D的充足性（≥ 30 ng/ml，但 ≤ 50 ng/ml），定期监测血钙及尿钙浓度；建议患者戒烟和避免过量饮酒；识别并解决与跌倒相关的危险因素；根据自身状况坚持身体活动，定期进行负重和肌肉强化运动；充足的日照等［19］。

2.药物治疗：（1）骨吸收抑制剂：骨吸收抑制剂主要通过抑制破骨细胞活性，降低破骨细胞数量等介导骨重塑，进而达到延缓骨量丢失的作用。主要包括双膦酸盐类、降钙素以及雌激素类等药物。目前临床上双膦酸盐应用最为广泛，但长期应用可导致非典型股骨骨折和下颌骨坏死的可能，需定期对患者病情进行评估及监测。降钙素类药物除了具有抑制骨吸收、延缓骨量下降等作用外，也具有一定的阵痛作用，主要用于缓解骨质疏松与骨折引起的骨痛。雌激素类药物只适用于女性患者，其可抑制骨转换，增加骨密度，减少骨丢失，但会增加深静脉血栓形成的风险，故禁用于有血栓的病人［19-20］。（2）骨形成促进剂：目前临床上唯一促进骨形成的药物—甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）：它可以调节钙稳态，持续高水平的暴露于PTH可引起骨吸收，而间歇性小剂量重组PTH［（rhPTH）1-34］有促进骨形成的作用，是当前促进骨形成的代表药物［21］。（3）双重作用机制药物：雷奈酸锶可同时作用于成骨细胞与破骨细胞，具有抑制骨吸收和促进骨形成的双重作用。锶盐可提高椎体骨密度，具有降低椎体及非椎体骨折的风险［22-23］。

3.疼痛与康复管理：骨痛是骨量减少、骨质疏松的重要表现。疼痛是运动和活动的障碍，有效的疼痛管理是骨折康复、骨组织保存和预防骨折的基石。目前鲑鱼降钙素已被证明可以显著减轻骨质疏松性椎体骨折引起的急性疼痛［24］。另外，骨折后较早进行康复功能锻炼可以有效地减轻患肢僵硬及创伤性关节炎的发生。同时，通过改善骨密度、增强骨强度，可预防跌倒与二次骨折的发生。

4.中医治疗：中医理论系统通过“肾精-骨髓-骨”将肾与骨的生理病理密切联系在一起，根据中医药“肾主骨”，“脾主肌肉”及“气血不通则痛”的理论，治疗骨丢失以补肾益精、健脾益气、活血祛瘀为基本治法［25］。

急性骨丢失是骨折后常见的现象。相关研究发现其病因、病理机制较为复杂。随着深入研究，其引发的相关并发症也逐渐引起重视。骨丢失可能会增加骨折的风险并加速骨质疏松的发展，从而导致骨折的延迟愈合、内固定物松动失效等。因此，尽快恢复患肢功能活动并采用有效的药物干预是治疗骨折后骨丢失的有效措施。