滑膜微循环相关疾病研究进展

马薇薇 付孙静 刘明明

滑膜是关节囊内层薄层组织膜，可分泌滑液营养软骨并减少软骨间相互摩擦，发挥软骨保护作用。滑膜表面分布着丰富的有孔毛细血管，隶属微循环范畴。微循环是体循环末端血管网络，由直径小于150 µm的微血管组成［1］，具有器官组织特异性，通过微血流动力学调控血流、氧流灌注分布、营养物质输送及二氧化碳和代谢产物清除。因此，滑膜微循环参与调节关节腔内滑液分泌和代谢等生理过程以维持关节功能［2-3］。近来研究表明，滑膜微循环结构异常和功能障碍参与骨关节炎、类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）等滑膜炎性疾病发生发展。1743年，Hunter［4］首次提出在关节滑膜周围分布着由动脉和静脉分叉形成的较小分支，相互吻合沟通，与毛细血管、淋巴管共同构成滑膜微循环系统。滑膜毛细血管内血流滤过至关节腔形成滑液并输送氧气和营养物质，故滑膜微循环参与维持关节正常生理功能。微循环功能障碍时，滑液物质交换和能量信息的传递过程受阻，关节缺血缺氧和炎性病变导致关节积液。

一、滑膜微循环测评方法

1.离体滑膜微循环测评 ：离体滑膜微循环测评方法包括组织切片和微血管内墨灌注或色素灌注等方法。组织切片可获得微血管结构，微血管内墨或色素灌注技术结合光镜可实现对滑膜微循环毛细血管网分布、微血管数量和管径、微血管长度和密度等观察。上述离体滑膜微循环测评属微循环结构范畴，但组织学切片仅能包含滑膜组织有限区域，机械切片引起的牵拉变形也使得重建滑膜微血管结构较为困难，且无法评估滑膜微循环功能。

2.在体滑膜微循环功能测评：在体滑膜微循环测评技术主要依托荧光显微镜、显微内窥镜、超声造影（contrastenhanced ultrasound，CEUS）、激光多普勒（laser doppler flow，LDF）等仪器衡量微血管或毛细血管密度、流速、扩张功能、收缩功能、血流灌注程度和充盈程度。Paulus等［5］通过荧光显微镜观察膝关节腔内注射钴铬离子诱导的小鼠膝关节炎模型滑膜微循环，实现了滑膜微血管管径和功能毛细血管密度的评估。Hartmann等［6］通过在体视频显微镜观察电穿孔对大鼠膝关节炎模型滑膜毛细血管后微静脉内白细胞-内皮细胞黏附的影响，实现微血管内皮炎症评估。Liu等［7］联合多普勒超声和超声造影观察RA滑膜微血管生成，可用于RA早期诊断。Machado 等［8］建立了基于超声的关节隐窝滑膜微血流评分系统；0表示滑膜无血流，1表示仅在单个血管内血流信号，2代表所研究滑膜小于50%区域的血管血流信号，3代表所研究滑膜大于50%区域的血管血流信号。Wang等［9］分析了80例类风湿性指间关节炎患者超声信号，证实滑膜微血流信号与类风湿因子、C反应蛋白、白介素-6、白介素-33等炎症指标呈正相关，滑膜内微动脉阻力指数与疾病活动性密切相关。激光多普勒技术通过捕获运动粒子（如红细胞）相位和频率的变化，实现对滑膜微循环血流灌流水平的实时动态观测［10］。此外，因其具有非创伤性和非侵入性特点。Khan等［11］认为该技术可用于临床评价关节滑膜微循环功能。Lin等［12］通过关节光声成像技术实现了RA早期滑膜微血管生成及微循环功能评价。张睿等［13］等认为光声成像技术通过光声信号对组织结构和功能成像，具备光学成像高对比度和超声成像强穿透力等优点。这种方法有助于评价滑膜微循环在滑膜炎性疾病中的作用［14］。此外，光栅扫描光声介孔镜可在无创操作下观察组织深处微血流变化，具备高分辨率和三维可视化等技术优势，多用于类风湿性关节等疾病的辅助诊断［15-16］。上述基于新技术的滑膜微循环功能测评技术，有助于探讨滑膜微循环与关节疾病发病机制之间的关系。

二、滑膜微循环功能障碍与滑膜炎性疾病

1.膝关节炎：膝关节炎以新生血管侵入滑膜和关节软骨退变为病理特征［17］。生理状态下，滑膜与关节囊形成的封闭环境使关节内压能直接传递至滑膜微血管，维持内环境平衡。高血压等影响微血流动力学的因素可通过改变血流应力损伤软骨下骨血流灌注，导致缺氧微环境［18］。缺氧诱导软骨下骨和骨软骨重塑失调，进而引发炎症，破坏关节内环境平衡［19］。膝关节退行性病变过程中，关节应力异常导致滑膜微循环血流速度下降，滑液分泌能力下降，润滑功能减弱，软骨间摩擦力增加，软骨基质及聚集蛋白聚糖流失加剧，促炎因子增加形成炎症微环境。此外，滑膜微循环功能障碍可通过激活细胞核因子κB（nuclear factor kappa B，NFκB）信号通路，引起肿瘤坏死因子-α、白介素-1β等炎症细胞因子的释放，介导滑膜毛细血管内白细胞活化迁移，黏附分子表达上调，促进白细胞与微血管内皮细胞黏附，上述病理进程进一步加剧滑膜微循环功能障碍。

2.RA：滑膜下层是RA主要累及部位。RA患者微血管收缩期峰值速度、舒张期峰值速度及微血管阻力、微血流动力学指标均下降，表现为滑膜微血管内血流速度缓慢、血粘度增加、血细胞聚积和微循环血流动力学异常［20-21］。血管紧张素-内皮素系统过度激活可导致微血管内皮细胞合成内皮素，引发微血管收缩和微血管阻力增强［22］。微循环氧供应不足导致滑膜局部缺氧，介导免疫炎性细胞激活缺氧诱导因子-1α、NF-κB、Janus激酶（janus kinase，JAK）信号转导和转录活化因子（signal transducer and activate transcription，STAT）和人跨膜受体蛋白（Notch）等促炎信号通路［23］。因此，通过改善滑膜微循环功能，提高滑膜血流灌注和氧供给水平和效率，可能成为靶向微循环的滑膜炎性疾病治疗或辅助治疗新策略之一。此外，创伤性滑膜炎、滑膜皱襞综合征等与滑膜微循环中炎症因子介导的关节退变、滑膜微血管通透性增高等共性病理机制有关［24-25］。

三、靶向微循环的滑膜炎性疾病治疗策略

1.非甾体抗炎药：双氯芬酸、布洛芬、萘普生和塞来昔布等非甾体抗炎药可通过抑制环氧化酶合成前列腺素和血栓素A发挥舒张微血管和抗炎作用［26］。奥沙肼醇等氨基酸衍生物可减少抗原诱导的小鼠关节炎模型滑膜内白细胞粘附和浸润，改善滑膜微循环功能［27］。

2.血管紧张素-内皮素系统抑制剂：Zhao等［28］分析了209例膝骨性关节炎患者，其血清内皮素-1浓度约在1.43 ～2.02 pg/mL，高于正常关节1.16 ～ 1.81 pg/mL，且膝关节Kellgren-Lawrence等级评定4级患者血清内皮素-1浓度为1.67 ～ 2.14 pg/mL，高于2级患者1.28 ～ 1.85 pg/mL，证实内皮素水平增加与膝关节炎的严重程度相关。滑膜组织表达血管紧张素Ⅱ受体，故阻断血管紧张素Ⅱ受体有助于改善滑膜微循环功能。Villaluz等［29］通过小鼠关节炎症模型证实氯沙坦可通过阻断血管紧张素Ⅱ受体，舒张滑膜微血管，抑制滑膜IL-6的表达，改善滑膜血管功能障碍。Wu等［30］比较了34例RA患者和41例骨关节炎患者滑膜组织中肾素-血管紧张素及血管内皮生长因子表达水平，证实肾素-血管紧张素系统激活上调滑膜组织中血管内皮生长因子的表达，促进滑膜微血管生成，故血管紧张素-内皮素系统抑制剂可通过抑制滑膜微血管生成使患者获益。

3.中药制剂：中医理论认为关节疼痛源于关节腔内瘀血，气血运行失常。杨静舒等［31］运用通络蠲痹液电离子导入联合关节腔冲洗方法治疗70例膝骨关节炎临床患者证实其可活血通络，降低关节内压，改善关节微循环消除滑膜炎。内服川芎、当归，外敷细辛、白芷可协同扩张滑膜微血管，提高微血流灌注速度，促进滑膜积液吸收和炎症消散，缓解膝关节疼痛症状［32］。此外，梅江涛等［33］采用独活寄生汤治疗108例RA患者，治疗前腕关节滑膜内微动脉血流收缩期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）、舒张期峰值速度舒张末期血流速度（end diastolic velocity，EDV）、微血管阻力（end diastolic velocity，RI）分别为10.03±2.06 cm/s、4.89±1.56 cm/s、0.71±0.12，治疗后分别为16.89±2.59 cm/s、7.96±1.51 cm/s、0.41±0.06，证实其可降低滑膜毛细血管通透性，改善滑膜微循环。Huang等［34］通过多普勒评价关节腔内注射青藤碱联合常规甲氨蝶呤治疗风湿性关节炎疗效，证实滑膜内血流能量强度0级的联合治疗组血流灌注（76.60%）高于对照组（57.45%），而联合治疗组I级（单血流信号）血流灌注（10.64%）低于对照组（31.91%），证实联合法对改善膝关节滑膜血流更有优势。Li等［35］通过液相色谱-串联质谱技术对金钱草进行化合物分析，确定杨梅素、7-羟基香豆素-4-乙酸等化合物可通过多靶点协同调控抑制骨关节炎模型滑膜生物标签的过表达。Shi等［36］通过药理数据库分析得出丹参活性成分木犀草素、丹参酮IIA和隐丹参酮可调控丝裂原活化蛋白激酶、表皮生长因子受体、缺氧诱导因子和TNF信号通路改善滑膜微循环，消除自由基和抑制炎症因子。

4.针灸治疗：针灸在改善滑膜微循环功能层面具有独特优势［37-38］。《灵枢·小针解》曰：“节之交三百六十五会者，络脉之渗灌诸节者也”。微循环与经络循行存在关联。贺文华等［39］观察针刺治疗对72例膝骨关节炎患者膝关节局部微循环血流灌注量的影响，针刺后膝关节微血流灌注水平显著提高，证实针灸可通过刺激穴位改善穴位周围及其经络微循环血流灌注量，减轻骨关节炎患者疼痛。刘爱娟等［40］利用超声监测温针灸对80例膝骨关节炎患者关节腔积液、滑膜厚度、微循环血流灌注和关节功能的影响，证实温针灸可促进关节腔积液吸收，减轻滑膜组织增生，改善患者膝关节微循环和恢复关节功能。此外，电针针刺可驱动迷走-肾上腺轴发挥抑制系统性炎症作用［41］，这种情况可能与抑制Toll样受体介导的免疫反应和炎症因子释放，减轻局部炎症反应，缓解膝关节炎症状有关［42］。

5.中药熏洗：中药熏洗（中药热敷和中药烫洗等）通过温热作用和微血管活性的中药成分发挥改善滑膜微循环功能作用。张燕等［43］观察石氏熏洗方对膝骨关节炎家兔股动脉血流动力学的影响，发现40℃下的石氏熏洗方组改善PSV、EDV和RI效果优于40℃纯水浴组，证实中药熏洗治疗可改善滑膜微血流动力学功能指标。

滑膜微循环负责关节腔内氧气和营养物质的输送和代谢废物的清除。滑膜微循环功能障碍是膝关节炎及RA等滑膜炎性疾病的共性病理机制之一。通过微循环新技术对滑膜微血管形态结构和微循环功能进行测评，有助于完善膝关节炎、类风湿性关节炎等疾病的发病机制，可为上述疾病的早期发现和临床诊断提供新指标。此外，筛选临床可及的靶向滑膜微循环的治疗或辅助治疗策略，具有较高的转化医学价值。