2005-2020年保定市艾滋病患者抗艾滋病病毒治疗免疫学效果影响因素分析

李永勤，杨学刚，粱叶 ，刘洋，赵静，路新利

联合国艾滋病规划署估计，截至2020年底，全球现存活HIV/AIDS患者3 770万，当年新发150万，有2 750万患者正在接受抗病毒治疗(anti-retroviral therapy，ART)[1]，大多数HIV感染者通过ART获得了很好的疗效，病毒得到抑制，免疫功能恢复。但是在实际诊疗过程中发现约有10%～30%的HIV感染者，其CD4+T淋巴细胞计数仍不能恢复到理想水平,达到免疫重建的目的。本文通过对保定市2005-2020年参加抗HIV治疗病例的相关数据的统计分析，了解该市抗艾滋病病毒治疗免疫学失败的影响因素。

1 对象和方法

1.1研究对象 纳入标准：①2005年8月-2020年12月间在保定市人民医院接受抗病毒治疗的HIV/AIDS患者，年龄≥18岁；②ART按照《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》进行[2]，自愿接受抗病毒治疗；③ART治疗1年以上，有基线CD4+T淋巴细胞计数，随访半年后至少有1次CD4+T淋巴细胞计数检测；④排除标准：数据不全、儿童、孕妇、死亡和转出病例。本研究经由保定市人民医院医学伦理委员会审核批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2方法 从“艾滋病综合防治信息系统”中获得研究对象的基本信息和随访信息。

1.2.1免疫学治疗失败的定义 按照《中国艾滋病诊疗指南》(2021版)，免疫学指标：启动ART后1年内，CD4+T淋巴细胞计数与治疗前相比增加30%或增长100个/μL，提示治疗有效。以末次CD4+T淋巴细胞数量与基线值比较，达到此标准的为免疫学有效组(有效组)、未达到标准的为免疫学失败组(失败组)[1]。

1.2.2病毒学失败的定义 是指在持续进行 ART 的患者中，开始治疗(启动或调整)24 周后血浆病毒载量持续>200 CPs/mL；或病毒学反弹：在达到病毒学完全抑制后又出现病毒载量≥200 CPs/mL的情况[1]。

1.2.3服药依从性的标准 指患者能够按时服药，以服药依从性≥95%为服药依从性好，每周漏服次数超过一次为依从性差[2]。

1.3统计学处理 应用EXCEL进行数据筛选。使用SPSS 24.0进行数据统计分析，非正态分布计量资料以中位数(四分位数)表示，两组间采用 Mann-WhitneyU进行检验，计数资料使用构成比表示。用χ2检验进行单因素分析，将单因素分析中有显著性意义的变量纳入Logistic回归模型进行多因素分析，结果显示为95%可信区间(CI)的优势比(OR)，双尾检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1患者基本情况分析 截至2022年3月，符合入选标准的患者共2 354例，男2 123例(90.19%)，女231例(9.81%)，年龄19～90(40.59±13.04)岁；其中，抗病毒治疗免疫学失败518例(22%)，年龄20～88(44.75±14.41)岁， 抗病毒治疗有效1 836例(78%)，年龄19～90(43.26±12.61)岁。感染途径以同性传播最多1 798例(76.38%)；WHO临床分期Ⅱ期1 076例(45.71%)，基线CD4+T淋巴细胞计数≥200个/μL者1 472例(62.53%)，一线治疗方案2 287例(97.15%)，确诊后6个月内开始抗病毒治疗1 733例(73.62%)，病毒学失败70例(2.97%)，658例(27.95%)患者接受过复方新诺明预防机会性感染治疗；12.55%免疫学失败者合并有机会性感染，机会性感染涉及肺结核、肺孢子菌肺炎、马尔尼菲蓝状菌病、细菌性肺炎、口腔念珠菌病、巨细胞病毒感染、疱疹病毒感染等，其中有48.71%(208例)合并两种或两种以上感染。

2.2治疗前后CD4+T淋巴细胞计数 经统计分析，ART免疫学失败组CD4+T淋巴细胞计数基线值、末次值、治疗前后差值均低于免疫学有效组，差异有统计学意义(P<0.05)，免疫学失败组CD4+T淋巴细胞计数治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)，免疫学有效组CD4+T淋巴细胞计数治疗后末次值要高于基线值，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 治疗前后CD4+T淋巴细胞数比较 OR(95CI)Tab.1 Comparison of CD4+ T lymphocyte counts before and after treatment OR(95CI)

2.3ART免疫学效果单因素分析 以是否发生免疫学失败为因变量，对可能造成免疫学失败发生的影响因素进行单因素卡方检验，结果显示年龄、WHO临床分期、服药依从性、治疗年限、病毒学失败与否、是否接受过复方新诺明预防机会性感染6个因素是ART免疫学失败的影响因素，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 一般资料特征及免疫学效果单因素分析 例(%)Tab.2 Characteristics of HIV/AIDS patients on antiretroviral therapy and univariate analysis of immunological effects Case(%)

续表

2.4多因素分析 以免疫学失败为因变量(免疫学失败=1，免疫学有效=0)，将单因素有统计学意义的6个相关因素作为自变量(多分类组进行亚变量编码)，多因素二元Logistic回归分析结果显示：与≤35岁的患者相比，51～65岁和≥66岁更易发生免疫学失败(P<0.05)，而与36～50岁差异无统计学意义(P>0.05)；与WHO临床分期Ⅰ期相比，Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期发生免疫学失败风险更大(P<0.05)；服药依从性不良(P<0.05)和病毒学失败发生免疫学失败风险更大(P<0.05)；治疗年限增加(P<0.05)和接受过复方新诺明预防治疗可以降低免疫学失败的风险(P<0.05)，见表3。

表3 免疫学失败的Logistics多因素回归分析结果Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of immunological failure

3 讨论

AIDS抗病毒治疗的目的是抑制HIV的复制，重建免疫功能，降低AIDS的发病率和死亡率，CD4+T淋巴细胞计数是艾滋病病毒感染之后，最主要侵犯和破坏的细胞，它直接参与并主导着细胞免疫，也间接地影响到体液免疫的应答,是人体免疫系统中重要的免疫细胞，是评估抗病毒治疗免疫效果的直接指标。在本研究中，2 354例患者经抗病毒治疗后，78%(1 836例)的患者CD4+T淋巴细胞计数明显上升，增加幅度为239(151.25～356.75)个/μL，达到了较好的抗病毒治疗免疫学效果；然而，有518例患者发生了免疫学失败，失败率为22.01%，这一结果与我国近年大多的研究相似，例如赣州市(21%)、德州市(27.16%)、黄石市(23.50%)[3-5]，但比台州市和上海市的比率要高(6.7%，12.76%)[6-7]，比河北省(46.03%)、湖北省(30.55%)的研究要低[8-9]，这说明南方地区治疗效果要好于北方地区，提示可能由于文化、年龄、认识水平、服药依从性等差异导致的。

本研究分析结果显示，51～65岁和≥66岁的患者相对于≤35岁的患者更容易发生免疫学失败，这可能与老年人的认知能力差、药物管理能力较差、免疫功能恢复较慢、胸腺功能下降和其他可能损害免疫恢复的再生机制相关[10- 11]。本研究中，WHO临床Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期发生免疫学失败的风险是Ⅰ期1.38、2.70、2.41倍，且Ⅲ、Ⅳ期高于Ⅱ期，由于这部分感染者发现时CD4+T淋巴细胞计数较低，甚至合并机会性感染，免疫系统已遭到严重破坏，对抗病毒治疗的应答较差，提示早发现、早治疗有利于HIV感染者免疫恢复[12-13]。依从性不良的患者发生免疫学治疗失败的风险是良好者的4倍左右，与许多国内外研究一致[3, 14-15]，依从性不良会降低血药浓度、造成病毒的大量复制，甚至导致病毒学失败和耐药的产生，因此对HIV感染者用药前进行宣传教育及用药期间的督促随访非常重要。本研究中高达52.86%的病毒学失败者发生了免疫学失败，病毒学失败出现免疫学失败风险是病毒学有效的5倍左右，因此建议有条件的情况下针对性或常规性进行病毒载量监测，及时更换二线药物，从而提高免疫重建效果[16]。治疗年限越长发生免疫学失败的风险就越低，说明规范而持续地治疗可以抑制HIV复制，有效地恢复HIV感染者的免疫机能。使用复方新诺明进行机会性感染预防可以降低免疫学失败的风险，复方新诺明可以降低肺孢子菌肺炎、肺结核、弓形虫等感染性疾病的发生，有助于CD4+T淋巴细胞水平升高，改善机体免疫功能，促进抗病毒药物的效果，为提高抗病毒治疗效果及防止机会性感染提供了有力的保障。

总之，为了降低ART免疫学失败的发生，应尽可能早期发现、早治疗，提高HIV/AIDS服药依从性、关注病毒学失败、关心老年患者、对CD4+T淋巴细胞计数基数过低或有机会性感染风险的患者使用复方新诺明预防治疗。

本研究存在一定的局限性，未获得患者的教育程度、收入和工作情况的资料，且耐药数据、药物更换和药物不良反应的资料不全。