炎性细胞因子与热性惊厥相关性的研究进展

高 鑫 王育民

1.内蒙古医科大学研究生院，内蒙古呼和浩特 010020；2.内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特 010020

热性惊厥（febrile seizures，FS）是儿童时期最常见的神经系统疾病之一，由发热引发的儿童最常见的抽搐类型。FS的发生与年龄相关，6岁以下儿童患病率为2%～5%，约占小儿惊厥的30%[1]。通常认为FS是良性的自限性过程，大部分FS患儿预后较好，部分FS患儿亦可出现热性惊厥持续状态（febrile status epilepticus，FSE）、癫痫、注意缺陷多动障碍、抽动症等其他神经系统异常，给患儿身心带来巨大的伤害，给家长造成巨大的精神及经济负担[2]。目前FS发病机制尚不明确，主要由脑发育未成熟、发热、遗传易感性三方面因素交互作用所致[3]。炎性细胞因子由促炎和抗炎细胞因子组成，与FS的发病有一定的关系。在感染过程中，促炎和抗炎细胞因子共同参与FS的发病过程，细胞因子的血清水平与FS存在相关性，且在不同分型中的表达存在差异。本文将对各类细胞因子在FS中的研究结果进行综述，以期在临床方面对FS的发生、发展、演变及疾病预后的判断提供参考。

1 概述

FS是指发生在出生后6个月至6岁，发热初起或体温上升期出现的惊厥，除外中枢神经系统感染、电解质紊乱等其他引起惊厥的疾病 。临床上将FS分为单纯性FS（simple febrile seizures，SFS）和复杂性FS（complex febrile seizures，CFS）[3]。研究者发现FS中局灶性发作、长时间发作或反复发作会导致脑损伤[4]，因此探究FS的发病机制，对FS早期干预和减少神经系统疾病的发生有重要意义。

2 FS的发病机制

FS的发病机制目前没有确切统一的结论，主要与年龄、遗传、感染及免疫等因素有关。近年来免疫和炎性细胞因子在FS发病机制中扮演着重要角色。FS、外伤等因素诱导，星形胶质细胞活化，产生细胞因子白介素1β（interleukin-1β，IL-1β），信号通路（MRP8/HMGB1）和Toll样受体的诱导或过表达，神经元过度兴奋，血脑屏障（blood brain barrier，BBB）功能障碍和细胞损伤，诱导谷氨酸、γ-氨基丁酸A型受体（GABA）及离子通道的转录和翻译。这些改变可能有利于外周细胞因子以及适应性免疫反应的细胞进入中枢神经系统，改变突触传递和神经元的兴奋性，促进兴奋性毒性，引起神经元过度兴奋，降低惊厥诱发的阈值，触发惊厥的发生发展[5]。

3 与FS相关的炎性细胞因子

炎性细胞因子由中枢神经系统中活化的小胶质细胞或血浆中的单核细胞、巨噬细胞或T淋巴细胞释放，其由促炎和抗炎细胞因子组成，共同进行免疫反应的调节。其中IL-1β、白介素6（interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）是最常见的促炎细胞因子，参与诱导包括发热在内的急性期炎症反应[6]。IL-1受 体 拮 抗 剂（interleukin receptor antagonist 1，IL-1RA）、干扰素β（interferon β，IFN-β）、白介素10（interleukin-10，IL-10）、白介素4（interleukin-4，IL-4）是抗炎细胞因子，在发热时具有负反馈作用，具有保护性和抗惊厥作用。IL-1RA可抑制IL-1β，IL-10可抑制TNF-α和干扰素γ（interferon γ，IFN-γ）[7]。这两组细胞因子之间的平衡会影响发热的严重程度。研究表明，炎性因子是FS和癫痫发作的主要原因和转换因素[8]。一些研究将细胞因子与神经元兴奋性的变化关联起来，并提示了靶向治疗的潜在作用[9]。促炎细胞因子是大脑炎症反应的关键因素，有证据表明，惊厥发作与促炎细胞因子水平升高有关，特别是IL-1β、TNF-α和IL-6[10]，对神经大脑兴奋性的影响和惊厥的关系受到关注，因此我们可以看到特异性细胞因子及受体拮抗剂的临床应用前景可观。

3.1 IL-1

IL-1是参与宿主防御的一种细胞因子，参与免疫反应、炎症和急性期蛋白质合成等。IL-1编码产生3种基因型包括：白介素1α（interleukin-1α，IL-1α），IL-1β及IL-RA，其中IL-1β在神经系统中研究较多。IL-1β是一种多肽促炎细胞因子，由外周血单核细胞、中枢神经系统星形胶质细胞和神经胶质细胞产生，参与FS发病机制的关键因子[11]。研究表明，FS患者急性期IL-1β水平升高更明显，且IL-1β在发热过程中比其他细胞因子具有更积极的作用[12]。Choi等[13]研究表明，FS患儿血清中IL-1β指标较对照组指标高4.2倍，难治性癫痫患儿在癫痫持续状态下血清IL-1β指标较对照组增加11.7倍。提示IL-1β水平的增加与惊厥的复发及持续时间相关。部分FS有增加癫痫的风险，而目前研究显示在癫痫动物的海马中IL-1β呈较高水平，说明在FS患者中高表达IL-1β可能为患者预测癫痫风险[14]。除此以外，IL-1β是介导发热反应的主要细胞因子，IL-1β的升高会强烈诱发其他促炎因子的释放，包括IL-6、IL-8以及竞争性拮抗IL-1RA。在动物模型中已经证明，促炎因子与FSE急性海马损伤及癫痫相关[15]。综上所述，IL-1β与FS具有相关性，IL-1β的水平增加与惊厥的复发及持续时间相关，高表达IL-1β有为患者预测癫痫风险的可能，且IL-1β及其受体被认为是抗癫痫药物的潜在靶点。

3.2 IL-6

IL-6是一种细胞信号分子，由活化的T细胞产生，作为重要的促炎细胞因子之一。在外周主要由单核-巨噬细胞分泌，可诱导机体对感染或损伤的急性反应。在神经系统疾病方面，IL-6已被证明具有双重神经保护和神经元兴奋毒性作用，其既可作为促炎因子引起FS患者脑损伤，增加惊厥敏感性，又可抗凋亡，起修复神经元的作用[16]。Choi等[13]研究发现IL-6在FS中具有促惊厥作用。国内外研究发现，IL-6的升高会加重FS的严重程度。研究发现，FSE后72 h，IL-1RA/IL-6比率强烈增加了头颅核磁T2海马异常信号的风险[14]。还有研究显示脑脊液IL-1β水平和血清IL-6水平与FS显著相关，IL-6基因多态性可能与FS易感性相关[17]。Chen等[18]发现IL-6与FS的预后有相关性，较高的血清IL-6水平可作为FS儿童早期治疗或随访的生物标志物。然而，最新的研究显示[19]SFS的血清IL-6水平高于发热组，这种差异并无统计学意义。所有研究结果变化的重要因素可能是由于IL-6的半衰期很短，仅有20～60 min，并且可以迅速从血浆中清除，FS患者的采血时间可能会导致IL-6水平的变化。基于以上研究，目前大多数学者更支持FS中血清IL-6水平增高，惊厥持续时间越长IL-6升高越明显，并预计将来可以开发针对特定细胞因子的治疗剂以预防FS。

3.3 TNF-α

TNF-α是一种具有多种生物学效应的促炎细胞因子，主要由单核-巨噬细胞分泌，可激活免疫细胞，促进一氧化氮、血小板活化因子、前列腺素E2等炎性细胞因子分泌[20]。TNF-α可影响电压门控离子通道和神经递质受体。TNF-α在FS中发挥促惊厥和抗惊厥功能。叶晓敏等[21]发现TNF-α在FS患儿的促炎效应更明显。另一项研究表明癫痫持续状态中血清TNF-α指标较FS附加症中表达水平增高，表明TNF-α与慢性或复发性惊厥有相关性，且血清TNF-α表达量与惊厥持续时间、发作频率及脑电图异常均呈正相关[22]。综上所述，TNF-α一方面本身具有细胞毒性作用，可直接引起脑组织损伤，发挥促惊厥作用，另一方面其可促进单核巨噬细胞释放自由基破坏血脑屏障，有利于其他炎性细胞因子如IL-6进入颅内，加重脑损伤。

3.4 IL-8

IL-8是一种促炎细胞因子，是已知的中性粒细胞活化肽，由单核细胞衍生的巨噬细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞产生，在促进损伤后神经元生长和刺激神经生长因子产生中发挥作用[23]。IL-8通过诱导中性粒细胞-内皮细胞粘连强烈促进白细胞迁移到中枢神经系统中的炎症灶，并有助于急性脑损伤期间BBB的分解。Kyungmin等[7]研究发现IL-8可能有助于促惊厥环境并可能促进惊厥的发生。也有研究者发现，IL-8与惊厥发作严重程度具有相关性[23]。在动物模型中，已被证明IL-8可以阻断急性癫痫发作和癫痫发生[24]。通过这些机制，提示IL-8可能参与了FS的促惊厥环境，并可能促进癫痫的发生。

3.5 IFN-γ

IFN-γ是介导免疫反应的关键细胞因子，在各种细胞中表达，包括B细胞、T细胞、自然杀伤（NK）细胞和抗原呈递细胞（APC）。IFN-γ是一种促炎细胞因子，通过与其异二聚体受体（IFN-γR）结合并激活随后的JAK/STAT通路发挥作用。Kyungmin等[7]研究发现血清IFN-γ在FS中表达明显增高。有研究表明，较高的IFN-γ浓度与惊厥发作的严重程度和不良预后有关，这意味着IFN-γ在惊厥发生中的作用[25]。

3.6 IL-4

IL-4是具有多种生物功能的抗炎细胞因子，其作用包括通过诱导T辅助细胞向Th2型细胞分化来激活、介导Th2免疫反应，同时具有抑制单核细胞及活化的T细胞产生Th1型细胞，进而发挥抗炎作用。目前有关IL-4与FS发作关系研究较少。王兆文[26]研究发现IL-4基因启动子区域-33位点多态性可能与FS发病相关，C等位基因频率升高使FS发生的风险性增加。叶晓敏等[21]发现IL-4在FS中表达明显增高，提示IL-4参与了FS的发作过程，但在CFS和SFS组间IL-4表达水平无差异，提示其在FS发病机制中具体作用仍需大样本、多中心研究。

3.7 IL-10

IL-10是一种多功能的抗炎细胞因子，发挥着重要的调节、抗炎作用。IL-10由单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和小胶质细胞产生，可在转录水平上强烈抑制IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等促炎细胞因子的合成，从而起到抗炎作用[18]。IL-10升高可保护神经组织，抑制惊厥发作。研究发现，FS患者中IL-10明显增高，说明高表达的IL-10可能为对抗发热和惊厥的一种防御机制[27]。Kyungmin等[7]发现FS组的IL-10水平高于仅伴有FS病史的发热组和无热惊厥组，反映了IL-10在FS中的抗惊厥机制作用。刘受祥等[28]认为IL-10升高与机体的保护性免疫有关。但目前有关IL-10的研究并不是所有结论都一致。也有研究表明[29]CFS组血清IL-10的表达与病情严重性呈负相关，但其在CFS组较SFS组无显著差异。综上所述，在FS中血清IL-10表达的研究结果仍存在差异，其在FS中具体表现形式及作用有待进一步研究。

3.8 IL-1Ra

IL-1Ra是IL-1受体拮抗剂，它通过抑制IL-1β的生物活性及其受体结合来限制IL-1β的作用。IL-1Ra具有神经保护和抗惊厥作用[7]。惊厥发作后可观察到IL-1Ra水平升高。Kyungmin等[7]研究发现血清IL-1Ra在FS组水平显著升高，表明增加血清IL-1Ra可能在缩短癫痫发作持续时间或预防FS中发挥着抗炎性细胞因子的作用。IL-1R缺陷小鼠对FS具有抵抗性，这一机制对临床转化有很大的前景。Dilena等[30]表明IL-IRa可降低热敏感相关癫痫综合征儿童的惊厥发作严重程度和复发情况。综上所述，IL-1Ra等抗炎细胞因子具有作为预防儿童癫痫发作和神经系统发育的治疗靶点的潜力。

4 展望

本文概述了目前常见的炎性细胞因子与FS发病机制的相关性研究，总结了关于FS的潜在的生物标志物的研究结果，为揭示FS的临床诊断、治疗及预防提供了新的思路和线索。炎性细胞因子在FS中的相互作用关系，对惊厥持续时间影响及预测疾病的严重程度等相关理论还有待于进一步探索。临床分子靶向治疗药物有望改善本病的预后，本文期望为开发针对特定的细胞因子治疗剂来预防和治疗FS的不良预后奠定基础。