免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的免疫相关不良反应及护理

许秀梅 崔苗苗 雒晓燕 崔仁善

1.辽宁中医药大学护理学院，辽宁沈阳 110847；2.嘉兴学院医学院，浙江嘉兴 314001

国际癌症研究机构（IARC）数据显示，我国恶性肿瘤发生率位居世界第一，且呈明显上升趋势[1]，严重威胁人类生命健康。近年来，免疫治疗的发展改变了传统肿瘤治疗模式，尤其免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是通过阻断免疫检查点来诱导抗肿瘤反应的药物，迄今在黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌等多种肿瘤中被证实有明显疗效。但同时免疫系统刺激增加，免疫稳态被破坏，诱发自身免疫相关炎症，称为免疫相关不良 反 应（immune-related adverse events，irAEs）[2]。irAEs大多温和、可耐受，但仍可能引起心肌炎等致命性后果[3]，加之ICIs不断发展，irAEs毒性谱更加复杂多变，其症状管理成为护理人员面临的一大挑战。因此，本文就irAEs发生特点及分级、临床表现及护理展开综述，以期为临床护理工作提供借鉴。

1 irAEs的发生特点及分级

不同于化疗等药物作用机制，ICIs阻断的信号通路为程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）、程序性死亡受体配体1（programmed cell death protein ligand 1，PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）。因此，irAEs具有以下发生特点，①器官特异性：irAEs几乎累及全身各个器官系统[4]；②异时性、持续性和同时性：受累器官irAEs发生中位时间不一，同时或相继出现，甚至发生在停药后[5]；③可逆性：70% irAEs为轻中度，多数可在停药或应用皮质类固醇后缓解[6-7]；④瘤种异质性：同一ICIs治疗不同肿瘤时产生的毒性谱有所差异；⑤抗CTLA-4较抗PD-l/PD-Ll所致irAEs的总体发病率高，联合用药时irAEs发病率增加[4]。

目前，临床上采用不良事件通用术语标准5.0（CTCAE-5）将irAEs分为1～5级[8]。Hsiehchen等[9]研究表明，观察者们在评估分级时一致性受限，3～4级irAEs一致性（80%）高于1级（61%）和2级（59%）irAEs，可见临床人员在确定irAEs分级尤其轻中度irAEs时仍存有较大分歧。因此，建议两名及以上观察者同时评估，建立多学科小组并借助科学的评估工具，使irAEs分级更加合理化、规范化。

2 IrAEs的临床表现及护理

2.1 皮肤毒性

2.1.1 临床表现 抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1所致皮肤毒性的发生率分别为50%和30%～40%[10]，是最常见的irAEs，多发生在治疗早期（2～3周）[11]。症状包括瘙痒、皮疹、白癜风、皮肤干燥症和黏膜相关的不良反应。皮疹表现为瘙痒性红斑或丘疹，分布于躯干和四肢；白癜风常见于伊匹木单抗（ipilimumab）治疗黑色素瘤患者，可能预示积极的治疗效果[12-13]；瘙痒通常早于大疱性皮肤病发生，严重或持续性瘙痒应作为其隐匿诊断[14]。

2.1.2 护理 若患者出现皮疹，首先评估其发生时机，排除输液不良反应；再以皮疹所占体表面积（BSA）确定分级：1级皮疹＜10% BSA；2级皮疹占10%～30% BSA；3级皮疹＞30% BSA，记录皮疹出现时间、部位和范围；遵医嘱予激素治疗；随访时注意是否出现瘙痒[15]。另外，护士在用药前应提前告知患者常见皮肤irAEs，指导穿衣及日常生活注意事项，嘱其避免接触皮肤刺激物、用手抓挠和阳光直射；出现皮肤irAEs时应积极听取患者主诉，稳定患者情绪，分散其注意力[16]。

2.2 胃肠道毒性

2.2.1 临床表现 胃肠道毒性是irAEs第二种常见形式，发生中位时间约在治疗后6～7周[17]。症状包括恶心呕吐、腹痛和腹泻，其中结肠炎是最常见的胃肠irAEs，以水样、非出血性腹泻为突出表现，严重时可引起肠穿孔，甚至病死[18-19]。

2.2.2 护理 恶心呕吐易刺激患者产生焦虑恐惧情绪，针对性地给予患者情感支持和心理疏导，并在治疗前后予以适量止吐药，可有效预防胃肠道毒性[20]。CSCO指南根据腹泻程度将结肠炎分为1～4级，3/4级结肠炎是治疗中断的常见原因[21]。对此，护士需密切监测患者有无腹泻引起的脱水症，严重时予皮质类固醇、补充电解质治疗；观察粪便颜色、性质、次数和量，保护肛周皮肤完好；指导进食清淡易消化的软食或半流食，避免辛辣、生冷、高纤维饮食，必要时饮用含钠、钾的饮料；嘱患者卧床休息、注意腹部保暖，减少体力消耗和胃肠蠕动[22]。

2.3 内分泌系统毒性

2.3.1 临床表现 内分泌irAEs包括甲状腺功能紊乱、自身免疫性糖尿病和下垂体炎，发生中位时间约在治疗后9～10周，发生率约为10%[17，23]。甲状腺功能紊乱中甲状腺功能减退最常见，表现为头晕、乏力、易激惹、食欲亢进等，少数仅表现为乏力[24]；下垂体炎常见症状有头晕、头痛、恶心呕吐、发热、食欲减退和乏力[25]；ICIs相关性糖尿病较为罕见，症状隐匿、起病迅速、血糖波动大，短时间内可出现糖尿病酮症酸中毒，易危及生命[26]。

2.3.2 护理 内分泌irAEs症状多为非特异性且内分泌腺之间相互影响，不利于鉴别诊断，故需定期监测内分泌腺功能。甲状腺及肾上腺皮质功能异常时，遵医嘱给药治疗，告知患者充分休息与适当活动，注意保暖；指导患者每日饮水＞2000 ml，进食高蛋白、高维生素、粗纤维食物，少量多餐，养成良好的排便习惯[27]。患者出院时，应加强用药宣教、指导家属密切观察患者行为和精神状况，异常时及时就医[16]。

2.4 肝脏毒性

2.4.1 临床表现 肝脏irAEs最常见的是肝炎，发生中位时间约在治疗后8～12周[17]。单药治疗时发生率约为5%～10%，联合用药时上升至25%～30%[17，28]。临床表现为无症状性转氨酶水平升高伴胆红素水平轻度升高，严重者可呈爆发性肝炎。

2.4.2 护理 Leonardi等[29]强调ICIs治疗前需评估患者有无活动期自身免疫性疾病或病毒性肝炎。肝功能损害患者建议每周监测肝功能指标，直至恢复至基线水平。遵医嘱常规使用护肝药，必要时停用ICIs，予皮质类固醇静脉治疗，症状减轻后逐渐减少用量，持续时间不少于4周；嘱患者禁烟酒，进食高蛋白、低脂肪、高维生素清淡食物；密切观察患者皮肤和粪便颜色、出入量等病情变化[30]。

2.5 免疫相关性肺炎

2.5.1 临床表现 免疫相关性肺炎发生率＜5%，发生时间取决于肿瘤类型[10]。表现为胸闷、气促、咳嗽、胸痛和呼吸困难，肺部CT显示不透明的磨玻璃样变[25，31]。ASCO/NCCN指南建议综合临床症状、影像学表现及耗氧量确定免疫相关性肺炎分级[32]。

2.5.2 护理 研究显示，既往行胸部放疗、吸烟可能是免疫相关性肺炎的危险因素[33]，入院时应及时筛查并进行监护。发生免疫相关性肺炎时，保持患者呼吸道通畅、纠正低氧血症至关重要，对此，黎慧娟等[34]提出应注意以下护理要点：①ICIs治疗患者为肿瘤患者且免疫力低下，应予以保护性隔离。②嘱患者卧床休息，指导雾化及有效排痰的方法，予吸氧、抗感染等专科护理。③密切监测生命体征尤其血氧饱和度、体温变化。

2.6 罕见irAEs

2.6.1 临床表现 罕见irAEs发生率低，起病迅速、致死率高[35]。其中，心脏irAEs发生率＜1%，可能无症状，或出现呼吸困难、疲劳、心悸、胸痛、晕厥、心律失常[11]。肾脏irAEs发生率＜2%，表现为急性间质性肾炎，甚至肾衰竭[36]。神经irAEs发生率约为3%[37]，表现为头痛、头晕、震颤、麻痹、肌阵挛等，严重时可发展为脑炎、重症肌无力、格林-巴利综合征等[11]。

2.6.2 护理 用药前护士应进行基线评估，帮助控制心血管等相关基础疾病。用药早期密切观察患者有无发病征兆，发生罕见irAEs时，请专科医生会诊，配合医生抢救，并警惕有无其他irAEs同时发生[15]。

2.7 未确定的irAEs的护理

随着ICIs种类增多、应用人群扩大以及联合用药，除上述常见、罕见irAEs，仍可能出现未确定的irAEs。Zhang等[38]建议在ICIs治疗开始时进行监测，直至停药后12个月，在此期间任何加重的毒性后遗症均被视为可疑irAEs，而护士应基于症状评估、实验室检查和体格检查结果，通过电话、电子平台等随访和识别irAEs，及早干预，将毒性严重程度降至最低。同时，患者及其照顾者需接受irAEs症状及其管理方面的教育，自行记录异常体征并及时报告，以便早期诊断[39]。

3 总结与展望

目前，临床研究聚焦irAEs发病特征及其对症治疗，缺乏针对性护理管理指南。未来应探究irAEs发生机制和有效预测因子，探索高效便捷的随访模式，构建免疫治疗患者支持性照护平台，从护理的层面上，最大程度地改善患者的生存结局。与此同时，护理人员应在充分学习现有指南共识的基础上，提高评估和识别irAEs的能力，提供患者及其照顾者相应的健康教育，积累irAEs护理经验，尽早形成ICIs-irAEs护理规范。