代谢性炎症与冠心病发病机制研究的进展

陶斯阳，马晶茹

（沈阳医学院附属第二医院心血管内科，辽宁 沈阳 110035）

代谢性炎症是一种由糖脂代谢异常导致机体能量过剩所触发由传统炎性分子及其相关信号通路所介导的慢性炎症现象［1］。快速的生活节奏以及不良的生活习惯，所产生的代谢性炎症进一步发展为代谢性炎症综合征（metabolic inflammatory syndrome，MIS），本质是巨噬细胞参与的慢性低度炎症［2］，其心血管风险也随之增加。冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病，是冠状动脉血管发生了动脉粥样硬化所引起血管管腔狭窄或闭塞，致使心肌细胞发生缺血、坏死。冠心病已经成为威胁人类健康的主要疾病之一。冠心病一旦发生尚不能通过临床治疗得到完全治愈，但可以通过积极控制危险因素得到有效预防。其中冠心病的发病风险随着代谢性指标的异常增高而升高［3］。近年来，对于冠心病发病机制的研究中，代谢性炎症机制取得突破性进展，为进一步提高冠心病患者的防治提供新理念，为临床治疗提供新思路。

1 冠心病是脂代谢异常为基础的慢性炎症性疾病

冠心病发病机制就是机体内脂质代谢紊乱启动炎症因子损伤血管内皮的病理过程，发病早期低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein，LDL）进入血管内膜，经氧化修饰，出现细胞毒性，进而诱发内皮细胞损伤和坏死。脂代谢失调还会引起巨噬细胞的清道夫受体（scavenger receptor，SR）表达，除了SR和CD36（Recombinant Cluster of Differentiation 36）外，还有NOD样受体（NOD-like receptor，NLR）以及Toll样受体（Toll-like receptor，TLR），这些共同推进了炎症的进程。明确报道的能促使炎症发生的细胞因子，有白细胞介素6（interleukin-6， IL-6）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和白细胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等。血管内皮细胞损伤、平滑肌细胞迁移，最终发生动脉粥样硬化这一病理改变，斑块性质受多种因素影响，其中炎症因子发挥一定作用，最终斑块性质转为不稳定后出现心肌细胞缺血、坏死。众多炎症因子中，CRP、IL-6是不良心血管事件发生的预测因子［4］。IL-1β是推动动脉粥样硬化慢性炎症反应的标志性因子［5］。已有研究证明：敲除巨噬细胞CD36能有效减少IL-1β表达水平，敲除小鼠CD36能降低外周血中IL-1β浓度并且抑制动脉粥样硬化斑块中胆固醇沉积［6］。

2 巨噬细胞在动脉粥样硬化过程中作用

动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞主要来自血液中单核细胞，而血管平滑肌细胞也能转化为巨噬细胞样细胞［7］。单核细胞来源的巨噬细胞吞噬脂质是斑块形成的早期病理过程。巨噬细胞通过其表面SR能识别修饰后的LDL，从而变为泡沫细胞，并由此形成了动脉粥样硬化脂质条纹等各种病理性变化。在动脉粥样硬化病变过程中，巨噬细胞从周围微环境中不断感受信号，而这些信号决定巨噬细胞的表型分化［8］。巨噬细胞TLR被激活，导致其向M1型转化，又称经典活化巨噬细胞，其分泌促进动脉粥样硬化进展的关键因子，其中包括IL-6和白细胞介素-12（interleukin-12，IL-12），推进斑块内开始产生的氧化应激反应。M1型巨噬细胞主要分布在脂核中心；而M2型巨噬细胞，又称选择性活化巨噬细胞，则主要位于脂核周边的斑块区域。有研究证实，过氧化物酶体增殖激活受体γ（penoxisome prolifenator activated receptor γ，PPARγ）、PPARγ共激活分子1β（PPARγ coactivator 1β）、信号传导及转录激活因子6（signal transducer and activator of transcription 6，STAT6）参与M2型巨噬细胞极化的调控过程［9］。体外动物实验显示M1型巨噬细胞促进动脉粥样硬化斑块发生炎症反应，而M2型巨噬细胞促进动脉粥样硬化斑块炎症消退［10］。

3 糖代谢紊乱诱发炎症改变在冠心病中的作用

高血糖可引起胰岛细胞的免疫炎症反应，使IL-1β、IL-6、E-选择素（E-Selection Recombinant Protein）、干扰素-α（interferon-α，INF-α）、血管细胞黏附因子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、细胞间黏附因子1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）等炎症因子释放增加，并在高血糖及大量的炎症因子共同影响下，激活了巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、肥大细胞等自身免疫细胞，改变局部的微环境后加重胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和胰腺内胰岛β细胞功能损害［11］。IR诱发代偿性高胰岛素血症适应高血糖状态。长期存在的高胰岛素血症进一步诱发血液循环中游离脂肪酸增加并激活免疫系统，并由此释放了TNF-α、白细胞介素1（interleukin-1，IL-1）、IL-6等炎性细胞因子，进而使机体对胰岛素低敏感性从而达到扰乱血糖稳态［12］。促炎性效应还可刺激调节胰岛素信号通路的某些丝氨酸激酶，如蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、糖原合成酶激酶3β、JNK/抑制蛋白酶β（imhibitory kappa B kinase-β，IKK-β）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）等，使胰岛素信号通路中丝氨酸磷酸化降低了胰岛素受体底物-1的磷酸化，从而抑制了胰岛素的作用，进而形成IR［13］，从而形成恶性循环。此外，巨噬细胞本身产生的某些炎症因子（如IL-1β）也可上调胰岛细胞表面的促凋亡受体，使得胰岛细胞发生凋亡［14］。IR通过刺激感知生成CRP、纤溶酶原抑制剂-1和血清淀粉样蛋白在内的炎性因子，共同促进纤维蛋白原合成，进而引起机体血液高凝状态［15］，同时上述细胞因子还可诱导极低密度脂蛋白和游离脂肪酸生成，从而加重脂代谢失衡加重动脉血管壁脂质堆积［15］。IR时，持续高胰岛素血症诱发内皮细胞功能障碍，从而出现内皮细胞损伤。上述病理过程共同造成动脉血管发生粥样硬化。

4 肥胖引发炎症改变与冠心病的关系

肥胖所引起的慢性炎症主要表现脂肪细胞肥大，从而可影响循环中的巨噬细胞和其他免疫细胞过度表达炎症因子从而促进炎症反应，而促炎症因子又加速循环中巨噬细胞的极化，由此产生了恶性循环，并进一步加重局部的炎症反应［16］。有研究证明，肥胖高血压患者，TNF-α、IL-1β、IL-6和CRP表达水平升高［17］。TNF-α主要来源于脂肪，可降低肌肉、脂肪细胞以及肝脏对葡萄糖的摄取而引起IR，并由此导致了动脉粥样硬化的形成和加重。动脉粥样硬化是一种慢性炎症反应，而产生的TNF-α是一种炎性介质［18］，可上调体内CRP的表达，进而激活补体系统，所导致炎性反应引起动脉血管壁内皮细胞的损伤，参与缺血性心脏病的发生。此外白色脂肪组织分泌瘦素，是一种促炎性脂肪因子，主要作用于巨噬细胞，但由于长期高瘦素水平诱导高血糖症可导致巨噬细胞中胆固醇的沉积增多，加速巨噬细胞向泡沫细胞转化，参与动脉粥样硬化病变的进展。高瘦素水平可独立于肥胖和其他冠心病危险因素，成为单独预测冠心病患者不良心血管事件发生指标［19］。成熟的脂肪细胞分泌脂联素，是血清中含量最高的脂肪因子，其作用与抗IR、抗炎、抗细胞凋亡、心脏保护作用等有关［20］。脂联素水平与体重指数（body mass index，BMI）和瘦素浓度呈负相关。其预防动脉粥样硬化机制可能是通过降低oxLDL的结合和摄取，降低单核细胞对内皮细胞的黏附，从而达到抑制巨噬细胞向泡沫细胞转化的过程［21］。内脂素是近年来发现的一种脂肪因子，由脂肪组织分泌。其增加炎症和IL-6、基质金属蛋白酶-3（matrix metal otproteinases-3，MMP-3）、ICAM-1和VCAM-1的表达，具有促进血管平滑肌细胞和成纤维细胞增殖作用，进一步推动动脉粥样硬化的发展过程［22］。内脂素被认为是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）发生的独立预测指标［23］。

5 预防与干预

MIS概念于2016年被提出，希望达到对代谢性疾病的异病同防、异病同治［24］，同时减少冠心病危害。代谢异常同多种因素息息相关，如遗传易感基因、不健康生活方式（如多食易胖、吸烟、饮酒、工作压力大、碳水化合物及油脂摄入过多）、炎症反应等。因此必须针对易感人群通过改善不健康生活方式，才能达到对代谢异常的预防及其所引起的冠心病发生前危险因素的有效干预。对于生活方式干预效果不佳者必须利用药物治疗进行二级预防。新型药物在代谢性炎症触发冠心病中的应用：前蛋白转化酶枯草溶菌素9型抑制剂（proprotein conbertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）作为冠心病治疗靶点的发现，使得调控其作用的单克隆抗体被发现，循环中的肝脏来源的PCSK9是单克隆抗体的重要靶点［25］。PCSK9从冠心病发生炎症反应过程中的多个环节对其进行干预。PCSK9通过改变血液中低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和脂蛋白a浓度，直接影响循环中脂质成分所引起的炎症［26］。PCSK9 也可能通过增加单核细胞浸润、促进其分化为巨噬细胞促进动脉粥样硬化斑块炎症［27-28］。在巨噬细胞内，PCSK通过调节脂氧合酶同工酶-1、CD36 和SR等受体增加对LDL氧化修饰、内吞作用从而增加了泡沫细胞的数量，促进氧化应激及炎症反应［29-30］。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）抑制剂是通过减少肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收来增加尿糖外排，从而获得降糖作用的一类降糖药［31］。研究发现，除了降低血糖外，SGLT2抑制剂对于降低冠心病患者的心血管事件死亡率、全因死亡率等方面也有额外的治疗效果［32］。SGLT2抑制剂可以通过减少氧化应激反应、抑制NF-κB信号通路、激活细胞自噬等机制来抑制NLRP3炎症小体的激活，从而减轻炎症对内皮损伤、减少动脉粥样硬化斑块的形成。胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是一种内源性促胰岛素分泌剂，在维持血糖稳态中有着非常重要的作用，GLP-1受体存在于多个器官，包括胰腺、心脏、大脑、胃肠道和肾脏［33-34］。GLP-1受体激动剂除了稳定血糖以外，还可以通过减重和降脂等方面改善代谢相关性指标［35］。在冠心病发病机制方面，则是通过减少氧化应激反应、炎症反应从而减少血管内皮损伤达到对血管内皮功能的改善作用［36］等发挥额外的心血管保护作用。GLP-1受体激动剂目前已被证实具有降低心血管疾病发病风险的作用。GLP-1受体激动剂主要具有对抗动脉粥样硬化发生的作用。实验研究表明，GLP-1受体激动剂能通过下调细胞内Ca2+超载和高血糖等病理过程，从而改变细胞凋亡而达到降低心肌梗死面积和缺血再灌注损伤的发生［37-38］。

6 小结与展望

冠心病目前严重威胁和影响了人类的健康和生活。其中，代谢性炎症成为冠心病启动和发展的重要关键点。免疫代谢是新兴学科，巨噬细胞的代谢炎症在冠状动脉粥样硬化发生、发展中的具体机制尚未明确。控制机体代谢水平，减少或避免炎症发生，从而达到预防和治疗作用。目前研究还处于早期阶段，能否在代谢水平发现潜在治疗靶点，通过改善代谢性炎症为冠心病临床治疗和药物研发提供依据。从代谢水平寻找治疗冠心病的新靶点，并证明其有效性，成为该领域今后的研究方向。