二十碳五烯酸软胶囊治疗高脂血症的疗效及对血清TNF-α、ADPN、Hcy水平的影响

吕文英 冯虹 陈兴兴 成龙,3

1北京东城区朝阳门社区卫生服务中心，北京 100010；2遵义医科大学药学院，遵义 563006；3赤峰学院，赤峰 024000

二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）是人体必需ω-3 多不饱和脂肪酸，因具有降血脂、降血糖等广泛的活性而备受关注，研究显示EPA 通过多种机制抑制动脉粥样硬化的发生和发展，为治疗动脉粥样硬化性心血管疾病提供新选择［1-5］。二十碳五烯酸乙酯胶囊（Vascepa）于2012 年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，辅助饮食控制，用于严重高三酰甘油血症（≥500 mg/dl）成人患者降低三酰甘油（TG）水平，2019 年FDA 又批准其新适应证，用于最大耐受剂量他汀类药物的辅助疗法，用于TG水平升高（≥150 mg/dl）、存在心血管疾病或糖尿病、有2 个或更多心血管疾病危险因素的成人患者，降低心肌梗塞、中风、冠状动脉血运重建需要住院治疗的不稳定性心绞痛的风险。本文拟考察EPA软胶囊对中国高脂血症患者人群的临床干预效果，初步评估其在中国患者人群中的临床疗效和安全性，为临床应用提供证据。

资料与方法

1.一般资料

本研究为随机对照试验。前瞻性筛选2018 年6 月至2019 年12 月在北京东城区朝阳门社区卫生服务中心心血管科门诊就诊的108 例原发性高脂血症患者，入组患者按血脂水平随机分为两组，采用随机数字表法，每组54例，试验结束后，脱落2 例。研究组52例，其中男17例，女35 例；年龄45～65（57.85±5.10）岁；对照组54例，其中男19例，女35 例；年龄46～64（56.69±6.27）岁；两组患者一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究符合《赫尔辛基宣言》的基本原则。

2.诊断标准

血脂异常诊断参照《中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版）》［6］：总胆固醇（TC）≥5.2 mmol/L；低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥3.4 mmol/L或TG ≥1.7 mmol/L。

3.纳排标准

（1）纳入标准：①符合血脂异常的诊断参照《中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版）》诊断标准［6］；②年龄18～65 岁；③最近2 个月内未接受降血脂的对症西医治疗；④2 周内未服用中成药、中草药或接受针灸治疗；⑤患者知情同意，并签署知情同意书。（2）排除标准：①妊娠或哺乳期妇女，过敏体质或对本受试样品过敏者；②合并有心、肝、肾和造血系统等严重疾病，精神病患者；③近两周曾服用调脂药物，影响到对结果的判断者。（3）剔除及脱落标准：①未按规定完成治疗和/或资料不全等者；②研究过程中发生严重不良反应或自行退出者；③入组后发现不符合纳入标准者或治疗完成后失访者；④治疗过程中口服其他中成药或接受其他中医治疗者。

4.治疗方案

研究组接受EPA 软胶囊（制剂由美国加州健康管理研究中心提供，每日2次，每次1粒，1.0 g/粒）治疗，连续服用60 d。EPA 软胶囊内容物为淡黄色油状物［EPA 含量≥45%，二十二碳六烯酸（DHA）含量≥10%］，阴凉密闭保存。对照组接受外观相同的安慰剂软胶囊（制剂由美国加州健康管理研究中心提供，每日2次，每次1 粒）治疗，连续服用60 d。安慰剂由对应的药用辅料制成，不含高纯度的鱼油提取物，内容物为淡黄色油状物，阴凉密闭保存。同时对两组患者进行常规的患者健康教育和运动、饮食指导。

5.观察指标

（1）脂代谢指标：采用全自动生化分析仪（AU-5800，美国贝克曼库尔特）检测治疗前后血清TG、TC、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。（2）血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、脂联素（ADPN）及同型半胱氨酸（Hcy）水平变化：抽取清晨空腹肘静脉血5 ml，用3K-15 型低温离心机以4 000 r/min 离心10 min，离心半径13.5 cm，分离血清，置于-20 ℃冰箱待测。采用酶联免疫吸附实验测定TNF-α、ADPN 水平（TNF-α 试剂盒购自美国R＆D 公司，ADPN 试剂盒购于中国伊莱瑞特生物科技有限公司）。血清Hcy 水平用西门子全自动生化分析仪（ADVIA1800），Hcy（酶循环法）试剂盒购自上海信帆生物科技有限公司。采用单向免疫扩散法检测载脂蛋白（Apo）A1、ApoB。（3）安全性评价：治疗前后检测血尿便常规、肝肾功能及血压，记录治疗期间出现的不良事件。全自动血球分析仪（XS-900i，日本sysmex）；尿液化学分析仪（UF-1000i，日本sysmex）；B超机（WW-99000326，深圳迈瑞）；X线透视机（DEr-800mA，德国飞利浦）；心电图机（ECG-3312B，广州三锐）。

6.统计学处理

数据采用SPSS 20.0 统计分析软件，计量资料符合正态分布，以均数±标准差（）表示，自身对照资料进行配对t检验、两组比较采用成组t检验进行统计学处理。计数资料用率表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

1.两组患者一般情况比较

试验病例完成情况：研究组脱落2例，完成52 例；对照组完成54 例。研究组和对照组的一般资料差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 基线期两组原发性高脂血症患者一般资料对比

2.两组治疗前后脂代谢指标比较

治疗前两组患者TC、TG、HDL-C、LDL-C 水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后研究组患者TG、TC和LDL-C 水平显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），降低幅度均超过10%，见表2～4。治疗后两组患者HDL-C水平轻微上升，改善不具有临床意义，见表5。

表2 治疗前后两组原发性高脂血症患者血清总胆固醇水平变化（）

表2 治疗前后两组原发性高脂血症患者血清总胆固醇水平变化（）

注：研究组口服二十碳五烯酸软胶囊，每日2次，每次1粒（1.0 g/粒），对照组服用安慰剂，每日2次，每次1粒，疗程为60 d

表3 治疗前后两组原发性高脂血症患者血清三酰甘油水平变化（）

表3 治疗前后两组原发性高脂血症患者血清三酰甘油水平变化（）

注：研究组口服二十碳五烯酸软胶囊，每日2次，每次1粒（1.0 g/粒），对照组服用安慰剂，每日2次，每次1粒，疗程为60 d

表4 治疗前后两组原发性高脂血症患者血清低密度脂蛋白胆固醇水平变化（mmol/L，）

表4 治疗前后两组原发性高脂血症患者血清低密度脂蛋白胆固醇水平变化（mmol/L，）

注：研究组口服二十碳五烯酸软胶囊，每日2次，每次1 粒（1.0 g/粒），对照组服用安慰剂，每日2次，每次1粒，疗程为60 d

表5 治疗前后两组原发性高脂血症患者血清高密度脂蛋白胆固醇水平变化（mmol/L，）

表5 治疗前后两组原发性高脂血症患者血清高密度脂蛋白胆固醇水平变化（mmol/L，）

注：研究组口服二十碳五烯酸软胶囊，每日2次，每次1 粒（1.0 g/粒），对照组服用安慰剂，每日2次，每次1粒，疗程为60 d

3.两组ApoA1、ApoB 和血清炎症相关因子（TNF-α、APN、Hcy）改变情况

与对照组相比，研究组治疗后ApoB 较低（P＜0.05），如表6 所示。治疗前两组患者ADPN、TNF-α、Hcy 水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后两组患者血清TNF-α、Hcy 水平较同组治疗前明显降低，血清ADPN 水平较同组治疗前明显升高，治疗后研究组患者血清TNF-α、Hcy 水平明显低于对照组，血清ADPN 明显高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表6。

表6 治疗前后两组原发性高脂血症患者ApoA1、ApoB和血清TNF-α、ADPN、Hcy水平比较（）

表6 治疗前后两组原发性高脂血症患者ApoA1、ApoB和血清TNF-α、ADPN、Hcy水平比较（）

注：研究组口服二十碳五烯酸软胶囊，每日2次，每次1 粒（1.0 g/粒），对照组服用安慰剂，每日2次，每次1粒，疗程为60 d；Apo 为载脂蛋白，TNF-α为肿瘤坏死因子-α，ADPN为脂联素，Hcy为同型半胱氨酸；与同组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

4.两组安全性比较

两组患者接受两种干预治疗60 d前后，一般状况（包括精神、睡眠、饮食、大小便等）均无明显变化。接受60 d干预治疗前后血液学指标（白细胞计数、红细胞计数、血红蛋白、血小板计数检测结果）均未见明显变化，肝、肾功能及血液生化指标检测结果均未见明显变化，胸透、心电图、腹部B超、尿、大便常规检查均未见明显异常改变，试验期间受试者未报告不良反应或过敏反应等症状。

讨论

脂代谢紊乱指实验室检查的血脂水平异常，也称高脂血症、血脂异常。根据病因可分为原发性和继发性［6-7］。脂代谢紊乱最常见的是高胆固醇血症，即血清TC 和/或LDL-C 升高，既可独立存在，也可伴随其他的脂代谢紊乱。流行病学证据显示血清胆固醇水平特别是血清LDL-C和冠心病（coronary heart disease，CHD）风险之间存在强相关性和因果关系，动脉粥样硬化的其他临床表现（如脑血管病或外周血管疾病）也与血清LDL-C 水平相关。调脂治疗的终极目标是降低与血脂升高相关的心血管疾病的发病率和病死率［8-11］。多种研究均表明强化降脂和综合干预能显著改善患者预后［12-13］。

高纯度鱼油来源的二十碳五烯酸乙酯胶囊（Vascepa）于2012 年获FDA 批准用于严重高三酰甘油血脂患者患者，在2019 年FDA 批准其新的适应证，用于最大耐受剂量他汀类药物的辅助疗法，降低心血管事件风险。研究提示，EPA减低肝非常低密度脂蛋白三酰甘油（VLDL-TG）合成和/或分泌和增强从循环VLDL 颗粒清除TG［13-19］。国外学者研究发现EPA 潜在的心血管作用机制包括增加β-氧化，酰基辅酶A 的抑制，减低肝脏中脂质生成和增加血浆脂蛋白脂肪酶活性［20-21］。EPA 具有多种生理功能，但其降血脂活性在中国患者中仍缺乏足够的临床证据，本研究表明EPA 软胶囊治疗原发性高脂血症患者能明显改善临床血脂代谢及脂代谢指标，调节血清TNF-α、ADPN、Hcy 水平，临床降脂疗效显著。

血液中高浓度TNF-α可以刺激炎症因子的生成发挥促炎作用，使血管内皮细胞受损，形成血栓。现代研究显示冠心病患者中血清TNF-α 表达水平与健康人存在明显差异，对冠心病的诊断、预后评估有着重要的意义［10-11，22-24］。ADPN是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽，具有改善动脉硬化的作用，ADPN 水平的可预示患者的预后。Hcy是冠心病的独立危险因素，积极控制Hcy 水平可以降低心脑血管疾病的风险［11］。本研究表明治疗后研究组患者血清TNF-α、Hcy 水平明显低于对照组，血清ADPN 水平明显高于对照组，提示EPA 软胶囊具有抗炎、改善动脉硬化的作用，从而减轻了血管的损伤。

综上，EPA 软胶囊治疗原发性高脂血症患者能明显改善脂代谢，调节血清TNF-α、ADPN、Hcy 水平，通过改善脂代谢、减轻血管内皮炎性损害，具有临床疗效和比较优势。但是，针对其对心血管事件的临床结局影响仍然需要长期评估。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明吕文英负责临床研究的质量控制和技术指导，冯虹和陈兴兴负责临床试验具体实施，成龙负责临床试验方案制定和各方统筹