中药复方治疗气虚血瘀型糖尿病用药规律分析❋

曹利华，白 明，赵院院，苗明三△，李秀敏

(1.河南中医药大学中医药科学院，郑州 450046；2.河南中医药大学 药学院，郑州 450046；3.纽约医学院 微生物和免疫学科，纽约 10595)

糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一种由胰岛素分泌和(或)作用缺陷所引起代谢性疾病，其特征为慢性血浆葡萄糖(简称血糖)水平增高。流行病学调查结果显示，我国糖尿病患病率高达12%左右。世卫组织报告，在2012年糖尿病是全球150万人死亡的直接原因，预测至2030年糖尿病将成为第七大致死病因[1]。糖尿病进一步发生发展，可损害心脏、血管、眼睛、肾脏和神经，引发糖尿病肾病、糖尿病足、糖尿病周围神经病变等多种并发症，是导致患者失明、截肢、肾衰竭等不良结局的重要病因[2]，给个人、家庭及社会造成了沉重的负担。

因糖尿病发病机制较为复杂，尚缺乏理想的治疗方法，多通过血糖控制方法阻断疾病进展[3]。糖尿病属于中医学为消证、渴证、渴利、消瘅等范畴，主要的发病机制为阴虚为本、燥热为标。因消渴日久，可导致脾虚失运而久病必瘀[4]。因此，多数医家认为“气虚血瘀”为糖尿病的主要病因之一，治疗多以益气活血化瘀为主。中医药在治疗糖尿病方面历史悠久且具有明显的优势。本文拟以临床中治疗气虚血瘀型糖尿病为切入点，基于近20年文献报道，对中药复方治疗糖尿病的用药规律进行归纳整理和统计分析，以期为中药治疗糖尿病的临床应用和中药新药的研发提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

以中国知网(national knowledge infrastructure，CNKI)、维普咨询中文期刊服务平台(http://qikan.cqvip.com/)、中医药知识库(http://tcm.med.wanfangdata.com.cn/)、万方数据知识服务平台(WANFANG DATA)数据库为数据来源。

以“气虚血瘀”“糖尿病”“中药”“草药”“中药复方”“临床”为检索词，对临床经验方、新药、专利进行多次检索以免遗漏。检索不限起始时间,截止日期为2021年3月。

1.2 文献筛选

1.2.1 纳入标准 中药复方(内服)治疗糖尿病的临床研究；具有明确的西医诊断标准和中医诊断标准，确诊为气虚血瘀型糖尿病；有规范的患者纳入标准、排除标准，有明确的治疗方法、观察指标及疗效评价指标；治疗组与对照组的样本具有可比性。

1.2.2 排除标准 排除动物实验研究、文献研究、用药经验总结、临床病例个案报道、理论探讨类型的文献；排除中药复方组方记录不完整的文献；排除治疗药物为中药单体或总提物；排除中药注射剂及外用制剂；排除未说明有效率和治疗周期的文献。

1.2.3 信息提取 提取文献中中药复方的名称、中药复方组方、单味中药使用的剂量、中药复方的治疗周期、治疗的有效率作为统计数据，双人双机独立录入Excel 2013软件中并进行复核。

1.3 数据规范

参照2020年版《中国药典》[5]及“十三五”规划教材《中药学》[6]对中药名称、性味、归经进行规范处理，并去除炮制词和产地词。其中“炙甘草”规范为“甘草”，“制大黄”规范为“大黄”，“生黄芪”规范为“黄芪”，“土元”规范为“土鳖虫”，“山萸肉”规范为“山茱萸”，“丹皮”规范为“牡丹皮”，“元参”规范为“玄参”，“甲珠”规范为“穿山甲”，“干地黄”规范为“生地黄”(注：因“生地”和“熟地”药性差别较大，保留炮制名)。将治疗周期“一周”统一为“七天”。

1.4 统计学方法

采用Excel 2013进行频数统计，采用IBM SPSS Statistics 21.0进行因子分析，IBM SPSS Modeler 18.0软件进行关联规则分析，采用Graphpad prime 8.0及Cytoscape 3.7.1对结果进行可视化处理。

2 结果

4个数据库共3254篇，删除重复文献1125篇。根据纳入和排除标准共得到文献189篇，删除组方及剂量相同的中药复方，共获得中药复方166首，包含157味中药。

2.1 中药复方治疗气虚血瘀型糖尿病疗程分析

图1示，对166首中药复方的疗程和有效率进行统计分析，结果所示，宽度大小代表对应剂量使用的密度高低，数据越集中对应的箱体位置越“胖”，每一个灰色圆圈代表1首中药复方。箱体内蓝色实线代表中位数，红色虚线代表四分位数，可以反映治疗周期及有效率波动情况。由图可见，治疗周期波动范围较广，主要集中在30天、60天和80天，有效率≥50且波动范围较小，主要集中在80%-90%。

图1 中药复方治疗气虚血瘀型糖尿病的疗程和有效率分析；Treatment cycle(d)-疗程(天)；Effective Rate(%)-有效率(%)

2.2 中药复方治疗气虚血瘀型糖尿病单味中药使用频次分析

表1示，在166首复方中共包含157味中药，累计出现频次1617次，其中使用频次≥30的有16种，在166首中药复方中前三味高频中药分别是黄芪(154次，92.77%)、当归(107，64.46%)、川芎(94，56.63%)。

表1 治疗气虚血瘀型糖尿病中药使用频次分布

2.3 中药复方治疗气虚血瘀型糖尿病高频中药药剂量分析

图2示，对使用频次≥30的16味中药的用药剂量进行统计，宽度大小代表对应剂量使用的密度高低，数据越集中对应的箱体位置越“胖”，箱体内蓝色实线代表中位数，红色虚线代表四分位数，可以反映用药剂量波动情况。有图可知，黄芪在不同复方中的用药剂量波动较大，桂枝和生姜的用药剂量波动较小。166首中药复方中黄芪的用药剂量主要分布在30 g左右，赤芍、当归、川芎、桂枝、白芍、葛根用药剂量主要分布在10-15 g左右，丹参、鸡血藤用药剂量主要分布在15 g和30 g左右，地龙、桃仁、牛膝用药剂量主要分布在10 g和15 g左右，生姜、甘草用药剂量主要分布在6 g左右。

注：纵坐标为用药剂量，横坐标为中药名称：HQ-黄芪，DG-当归，CX-川芎，CS-赤芍，HH-红花，DS-丹参，DL-地龙，TR-桃仁，NX-牛膝，JXT-鸡血藤，GZ-桂枝，GC-甘草，BS-白芍，SZ-水蛭，GG-葛根，SD-生地。

2.4 中药复方治疗气虚血瘀型糖尿病高频中药药性味归经分析

图2示，对使用频次≥30的16味中药的性味、归经进行统计，单味中药的多个性味、归经全部统计，结果显示共累计49次归经及41次性味。在药味统计中，甘(8次占33.33%)、苦(7次占29.17%)、辛(5次占20.83%)出现频次较高；在药性统计中，温(5次占33.33%)、微寒(4次占26.67%)出现频次较高，无热性药物；在归经统计中，出现频次较高的为肝经(12次占24.49%)、膀胱经(12次占24.49%)心经(8次占16.33%)、脾经(6次占12.24%)。

图3 中药复方治疗气虚血瘀型糖尿病单味药性味归经分布(频次≥30)；A：药味分布；B：药性分布；C：归经分布

2.5 中药复方治疗气虚血瘀型糖尿病高频中药功效划分使用频次分析

表2示，对使用频次≥30的16味中药功效进行归纳总结，共涉及5类中药(活血化瘀药、补虚药、解表药、清热药、平肝熄风药)，其中活血化瘀药(432次占42.65%)、补虚药(338次占33.37%)是使用较多的前两类中药，见表3。

表2 中药复方治疗气虚血瘀型糖尿病单味药性味归经

表3 中药复方治疗气虚血瘀型糖尿病单味中药功效划分使用频次分析

2.6 中药复方治疗气虚血瘀型糖尿病中药关联规则分析

图4表4示，采用SPSS Modeler 18.0软件对157味中药进行关联规则分析，结合Cytoscape 3.7.1对关联规则进行可视化，颜色深浅及圆圈的大小代表药物在关联网络中频数的高低，中药之间连线的粗细表示药物间关联度的强弱。基于Apriori算法建模，进一步挖掘157味中药之间的配伍关系，设置最低条件支持度≥30%，最小规则置信度≥80%，最大前项数2，关联规则结果可见黄芪-当归、当归-川芎、黄芪-川芎配伍使用在中药复方治疗气虚血瘀型糖尿病较常见。

图4 中药复方治疗气虚血瘀型糖尿病高频中药关联规则分析(链接≥20)

2.7 中药复方治疗气虚血瘀型糖尿病高频中药因子分析

表4图5示，采用IBM SPSS Statistics 21.0对16味高频中药进行因子分析，图5。采用KMO和Bartlett球形度检验，KMO统计量值为0.71，大于0.5处于0.8→0.9之间；Bartlett球形检验X2值为 443.9 ，自由度为 91，差异显著P< 0.001，数据适合做因子分析。表5图6示，采用旋转采用最大方差法共提取得到6个成分(6个公因子)，把药物归入其贡献值最高的公因子内进行高频药物的旋转成分矩阵。

图5 旋转空间中的成分图(频次≥30)

表4 中药复方治疗气虚血瘀型糖尿病高频中药关联规则分析

表5 中药复方治疗气虚血瘀型糖尿病高频中药因子分析旋转成分矩阵

2.8 中药复方治疗气虚血瘀型糖尿病高频中药聚类分析

采用Spss Statistics 21.0，对使用频次≥30的16味中药进行聚类分析，方法为平均联接，Pearson相关性(见图6)。由图6示可见，中药分为4类，类1为红花、桃仁、地龙、川芎、赤芍、当归、黄芪，类2为桂枝、白芍、甘草、牛膝、鸡血藤，类3为生地，类4为水蛭、葛根、丹参。

图6 中药复方治疗气虚血瘀型糖尿病高频中药聚类分析(频次≥30)

3 讨论

3.1 糖尿病发病机制与治疗

糖尿病是临床常见多发病，其并发症则成为致残、致死的重要因素。糖尿病及并发症的防治已成为社会广泛关注的问题[7,8]。目前现代医学对于控制血糖、纠正脂质代谢紊乱和其他影响其并发症的各种疾病和因素，降糖是首先策略[8]。目前常用的降糖药物有双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、餐时血糖调节剂、α-糖苷酶抑制剂5大类。因本病的特点多需较长时间用药，长期用药的不良反应、药物价格、疗程限制等都影响糖尿病及并发症的治疗[9,10]。

糖尿病其起病缓慢，病程较长，以多饮、多食、多尿三消症状为主要临床表现。中医药治疗糖尿病历史悠久，随着社会的发展和医学的进步，人们对糖尿病发病机制的认识进一步丰富[11]。中医学认为糖尿病的发生与阴阳、气血、脾肾亏虚密切相关，病因主要为饮食失节，热盛伤津或情志失调，郁火伤阴或先天禀赋不足，五脏虚弱。脾失健运，升清降浊之功失职，转枢不利产生湿、痰、瘀等病理产物，郁久化热，耗津生燥，影响上、中、下三焦而发病，燥毒内盛则进一步导致阴津亏血瘀，或因阴津亏虚久则血液失于充养，以致血液浓稠。糖尿病迁延日久，又易致气虚或阴阳两虚。气虚则运血无力，血液生化乏源，亦致血虚和气血双亏；血虚则血脉凝滞而致衄瘀，气虚与血瘀互为因果同时并存。瘀血既是糖尿病的病理产物又是糖尿病发展的动因，是糖尿病及其各种并发症如糖尿病肾病发生的主要因素。因其病程绵长，纵然临床常见虚实夹杂之症，但益气活血化瘀乃治则之基本大法。

3.2 中药复方用药规律分析

目前，基于数据挖掘探索中药复方治疗糖尿病用药规律的相关报道很多，但并未对某一证型进行有针对性的数据挖掘。本研究以临床中治疗气虚血瘀型糖尿病的中药复方为研究对象，纳入的166首中药复方治疗气虚血瘀型糖尿病的周期主要集中在30天、60天和80天；有效率主要集中在80%-90%。黄芪的用药剂量相对较大，波动范围较广，以30 g最为常见；其余中药用药剂量主要为10 g-15 g左右，生姜、甘草用药剂量为6 g左右，表明166首中药复方大多以黄芪为君药。另外，我们发现，经典方主要有补阳还五汤、黄芪桂枝五物汤、当归补血汤使用较多，补阳还五汤源于《医林改错》已成为补气活血、化瘀通络的典型代表方剂，临床常采用补阳还五汤治疗糖尿病及其并发症[12]；黄芪桂枝五物汤出自张仲景的《金匮要略》，可益气养血、活血通络，具有很高实用价值；当归补血汤出自《内外伤辨惑论》，为李东垣所创造的益气补血方剂。自拟方所占比重较大，大多数复方以补阳还五汤、黄芪桂枝五物汤和当归补血汤为基础方进行加减化裁。

3.3 高频中药用药分析

所有复方中共包含157味中药，使用频次较高的单味中药有黄芪、当归、川芎、赤芍、红花、丹参、地龙、桃仁、牛膝、鸡血藤、桂枝、甘草、白芍、水蛭、葛根、生地，以补虚药和活血化瘀药为主，契合本文研究的糖尿病气虚血瘀的证型。药味以甘苦为主，药味主要为温、微寒，主归肝经(调畅气机、血液、津液等)、心经(推动调控血液的正常运行)、脾经(后天之本、气血生化之源)。“甘”能补、能和，补益和中；“辛”能行，能散，行气散痰；“苦”能泄能燥能坚，清机体之热，保人体之气阴。

在补虚药中，黄芪为补脾益气之品，有“补气之长”之称，具有通调血脉、流利经络但不望滞脉道的特性，在166首中药复方中出现频次最高。《日华子本草》更明言：“黄芪助气壮筋骨……治消渴”。已有研究证实，黄芪具有调节糖脂代谢、改善胰岛素敏感性等药理活性，其发挥主要作用的活性成分是黄芪甲甙(AS-Ⅳ)和黄芪多糖(APS)[13]。AS-Ⅳ是一种PPARγ激动剂，可激活小鼠体内PPARγ，从而调节葡萄糖稳态及脂质代谢[14]。APS可增加脂肪细胞对葡萄糖的摄取而提高胰岛素敏感性[15]。复方中以当归尾运用居多，当归为可活血补血，为补血圣药，而归尾化血通瘀之功较强。研究表明，当归多糖刺激胰岛素分泌，降低糖尿病肾病大鼠血糖[16]。活血化瘀药中，川芎出现频次较高，具有活血行气之功。研究表明，川芎可降低糖尿病小鼠血糖水平，并通过抑制氧化应激和炎症反应保护糖尿病肾病小鼠肾脏结构和功能损伤[17]，其活性成分川芎嗪可保护心血管心痛、抗血栓等，可一定程度控制糖尿病大鼠的血糖[18]。

3.4 高频中药关联规则分析

关联规则分析中以支持度为依据，前三种二阶关联规则(两味中药配伍)有黄芪→当归(补虚药-补虚药)、当归→川芎(补虚药-活血化瘀药)、黄芪→川芎(补虚药-活血化瘀药)；三阶关联规则(三味中药配伍)有当归→川芎+黄芪(补虚药-活血化瘀药-补虚药)、黄芪→川芎+当归(补虚药-活血化瘀药-补虚药)、川芎→赤芍+黄芪(活血化瘀药-清热药-补虚药)，以补虚药和活血化瘀药相配伍最为常见，与本研究的糖尿病证型相契合。

关联规则中，黄芪-当归配伍支持度最高，当归-川芎配伍支持度次之。临床研究表明，二者配伍可以通过激活Nrf2通路或调节血清8-iso-PGF2α水平，改善氧化应激进而有效控制糖尿病肾病的发展，同时可以有效保护肾功能[19-23]。当归-川芎配伍后，一方面产生了新的化学物质，发挥出多类成分间的协同作用，表现出比单味药更强的补血作用[24]；另一方面二者配伍能明显改善血瘀大鼠血液流变学，凝血四项和血小板聚集以及血清中与血瘀相关的血管活性物质(花生四烯酸代谢物、抗凝-纤溶系统指标)、黏附分子(ICAM-1和VCAM-1)表达[25]，提示当归-川芎药对有协同增强活血化瘀的功效。

3.5 高频中药聚类分析

聚类分析结果显示，类1为红花、桃仁、地龙、川芎、赤芍、当归、黄芪，为补阳还五汤的组成方药，方中黄芪填补脾肺之气为君药；当归补血、活血行气为臣药；桃仁、红花、川芎、赤芍助力当归活血化瘀之力，为该方佐药；地龙尤擅活血祛瘀，窜动之性可引药入络为使药，主要合用可补气填虚，推动血液前行，通瘀化血达通络祛痹，四肢筋络可得濡养。类2为桂枝、白芍、甘草、牛膝、鸡血藤；桂枝可温经通脉、通阳化气，与黄芪配伍起益气温阳、和血通经之功效；白芍可收敛、走营阴、固腠理、和血脉，与桂枝配伍，一阴一阳，一动一静，达调和营卫、通畅经络之效；牛膝活血化瘀之中亦有利水通经；鸡血藤可祛瘀血、生新血，流利经脉；甘草调和诸药，善养阴血，补益精气，亦可以通利百脉。类3为生地，为清热药，可改善糖尿病阴虚燥热的症状；类4为水蛭、葛根、丹参；水蛭擅破血逐瘀且善入经络，通达草药不能所至之经络；葛根主消渴，身大热，呕吐，诸痹，起阴气，解诸毒；丹参活血力强而补血力弱，善调理营血，其性微寒、善清热，归心经，可清心安神。

因已报道的治疗糖尿病复方用药庞杂，本研究基于近20年文献报道，对中药复方治疗糖尿病的用药规律进行归纳整理和统计分析。黄芪、当归、川芎、赤芍、红花、丹参、地龙、桃仁等是治疗气虚血瘀型糖尿病的常用中药，大多自拟方以补阳还五汤、黄芪桂枝五物汤、当归补血汤为基础加减化裁。以期为中药治疗糖尿病的临床应用、基础研究和中药新药的研发提供新的角度和依据。