当归四逆汤对类风湿性关节炎患者骨代谢及炎症细胞因子水平的影响

陈昶

类风湿性关节炎是一种慢性免疫性疾病，以对称性关节炎为主要表现，该病病理特点鲜明，发病可致骨及软骨遭到侵袭性损坏，致使关节功能障碍乃至功能丧失[1]。类风湿性关节炎发病机制复杂，研究表明其发病与滑膜组织多种免疫细胞紊乱有关[2]。临床对于类风湿性关节炎常予甾体或非甾体类抗炎药物、抗风湿药物等进行治疗，患者服药依从性较差且预后效果不尽人意。近年来，中医在临床疾病的治疗中逐渐显示出优良的应用前景，多数疾病的中西医结合治疗已成为临床热点[3-5]。基于此，本文将探讨当归四逆汤联合西药在类风湿性关节炎中的治疗效果，并着重探究其对患者骨代谢及炎症细胞因子水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年1 月-2021 年6 月于滕州市中医医院诊治的306 例类风湿性关节炎患者，应用随机数字表法将此306 例患者分为观察组（n=153）和对照组（n=153）。纳入标准：（1）符合2010 年欧洲和美国风湿学会及机构共同制订的类风湿性关节炎诊断标准；（2）关节肿胀疼痛≥5 个，且存在滑膜炎证据；（3）研究开始1 个月前未服用过本研究所用药物及影响骨代谢药物。排除标准：（1）伴有心、肝、肾等重要脏器疾病；（2）伴有高血压等心血管疾病；（3）伴有甲减及甲亢；（4）伴有恶性肿瘤；（5）伴有骨性关节炎、痛风性关节炎等；（6）具有精神病史，认知功能障碍；（7）对本次研究所用药物过敏；（8）妊娠期或哺乳期妇女。本院医学伦理委员会批准此研究。患者签订参与同意书。

1.2 方法 对照组行常规西药治疗。甲氨蝶呤片（生产厂家：通化茂祥制药有限公司，批准文号：国药准字H22022674，规格：2.5 mg）口服，10 mg/次，1 次/周。洛索洛芬钠片[生产厂家：第一三共制药（上海）有限公司，批准文号：国药准字H20030769，规格：60 mg]口服，60 mg/次，3 次/d。观察组在对照组的基础上加用当归四逆汤治疗。当归、桂枝各20 g；附子、独活各15 g；白芍、三棱、莪术、大枣、炙甘草、补骨脂、桑寄生各10 g；细辛6 g。若患者症见腰膝酸软，则加杜仲、牛膝各5 g；若患者症见肢体麻木不适，则加蜈蚣、鸡血藤各5 g。以水煎煮至400 mL，饭后30 min 温服，2 次/d，早晚服用。两组均连续治疗3 个月。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 治疗总有效率 于治疗前及治疗3 个月后根据《中医病证诊断疗效标准》对两组患者治疗效果予以评价。显效为治疗后关节触痛、肿胀及晨僵等症状完全消失，有效为治疗后关节触痛、肿胀及晨僵等症状改善程度≥50%，无效为治疗后关节触痛、肿胀及晨僵等症状改善程度≤20%[6]。治疗总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.3.2 临床证候 于治疗前及治疗3 个月后，记录两组患者的晨僵时间、压痛关节数和肿胀关节数。

1.3.3 骨代谢指标 于治疗前及治疗3 个月后，取两组患者清晨静脉血3 mL，离心处理后取上清液，使用电子发光免疫法检测两组患者的N-端骨钙素（N-MID）、总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（T-PⅠNP）及β-胶原降解产物（β-CTX），使用酶联免疫吸附法检测25 羟维生素D[25（OH）D]。

1.3.4 炎症细胞因子水平 于治疗前及治疗3 个月后取两组患者清晨静脉血3 mL，离心处理后取上清液，使用酶联免疫吸附法检测两组患者的环氧合酶（COX-2）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、白介素-17（IL-17）、白介素-27（IL-27）及白介素-32（IL-32）水平。

1.4 统计学处理 本研究使用SPSS 22.0 进行数据分析。患者一般资料中的性别、关节X 线分期，结果中的治疗总有效率为计数资料，以率（%）表示，选用χ2检验；患者一般资料中的年龄、病程、WOMAC 评分，结果中的临床证候、骨代谢指标及炎症细胞因子水平为计量资料，以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者治疗总有效率比较 观察组的治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=15.711，P=0.000），见表2。

表2 两组患者的治疗总有效率比较[例（%）]

2.3 两组患者临床证候比较 治疗前两组晨僵时间、压痛关节数和肿胀关节数比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组的三项指标均下降，且观察组晨僵时间短于对照组、压痛关节数和肿胀关节数均少于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者临床证候比较（±s）

表3 两组患者临床证候比较（±s）

*与同组治疗前相比，P＜0.05。

2.4 两组患者骨代谢指标比较 治疗前两组的N-MID、T-PⅠNP、25（OH）D 及β-CTX四项骨代谢指标相比差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组的N-MID、T-PⅠNP、25（OH）D 较治疗前均上升，且观察组均高于对照组，β-CTX 均较治疗前下降，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者骨代谢指标比较（±s）

表4 两组患者骨代谢指标比较（±s）

*与同组治疗前相比，P＜0.05。

2.5 两组患者炎症细胞因子水平比较 治疗前两组 的COX-2、TNF-α、M-CSF、IL-17、IL-27 及IL-32 六项炎症细胞因子水平相比差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组的六项指标均较治疗前下降，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者炎症细胞因子水平比较（±s）

表5 两组患者炎症细胞因子水平比较（±s）

表5 （续）

3 讨论

相关调查结果显示，我国类风湿性关节炎的发病率为0.2%～0.4%，25～50 岁为主要发病人群[7]；未经治疗者两年致残率约为50%，三年致残率高达70%，约80%患者经治疗后可反复发作[8]。文献[9-10]报道，类风湿性关节炎发病后，可致人体血管出现炎症反应，是心脑血管疾病的危险因素之一。因此对类风湿性关节炎进行有效治疗意义重大。

临床对于类风湿性关节炎常采用甲氨蝶呤及洛索洛芬钠等西药治疗。甲氨蝶呤进入人体后，可抑制二氢叶酸还原酶，从而阻碍尿嘧啶向胸尿嘧啶的转化，影响免疫活性细胞DNA 合成，从而实现良好的免疫抑制效果[11-12]。洛索洛芬钠则为前列腺素合成酶抑制剂，抗炎及镇痛效果良好。但两种药物联合治疗类风湿性关节炎效果欠佳，且不良反应发生率较高，无法满足患者对疗效的期待[13]。因此临床对于类风湿性关节炎的治疗转向中医方向。在中医学中，类风湿性关节炎属于“痹症”的范畴，本虚标实为其主要病机，肾气亏虚、风寒湿邪入侵而致营卫气血失调、脏腑阴阳内伤、痰浊瘀血内生，久致筋骨失养，致使该病发生[14]。当归四逆汤首见于张仲景的《伤寒论》，可发挥温经散寒、养血通脉、散寒除湿止痛、补益肝肾之功效[15]。本研究显示，接受类风湿性关节炎联合西药治疗的类风湿性关节炎患者治疗总有效率高达92.81%，临床证候显著改善，优于接受单一西药治疗的患者，可见当归四逆汤在类风湿性关节炎中的显著应用效果。

类风湿性关节炎患者机体可出现破骨细胞异常活化、骨质重吸收失衡等严重的骨代谢变化，骨细胞矿化基质能力下降，大量破骨细胞被激活致使关节骨质遭到破坏[16]。N-MID、T-PⅠNP、25（OH）D 及β-CTX 均为骨代谢标志物，其中N-MID、T-PⅠNP、25（OH）D 为骨形成标志物，β-CTX 为T-PⅠNP的降解产物，为骨吸收标志物[17]。N-MID、T-PⅠNP、25（OH）D 升高可增加骨细胞增生活跃度，促进骨质中的钙盐沉积，对破骨细胞的增生产生抑制作用，促进关节软骨及其下骨组织的生成，减少关节畸形的发生率从而切实减少致残率[18]。本研究结果显示，接受当归四逆汤联合西药治疗的类风湿性关节炎患者治疗后骨代谢标志物均上升，骨吸收标志物均下降，优于接受单一西药治疗的患者，提示当归四逆汤可促进骨形成和拮抗骨吸收。当归四逆汤中的补骨脂可活化OPG 信号通路，有效抑制骨吸收；独活可抑制软骨细胞凋亡，促进骨保护素水平升高；桑寄生增加骨保护素蛋白的表达量，调节骨代谢水平，诸药合用可显著改善类风湿性关节炎骨代谢状态。

COX-2、TNF-α、M-CSF 及白介素相关因子（IL-17、IL-27、IL-32）为人体内代表性的炎症细胞因子。COX-2 是一种前列腺素合成所需的酶，在前列腺素合成过程中起到重要作用，其异常表达会致前列腺素合成增加，进而刺激细胞增生及介导免疫抑制[19]。TNF-α 则为滑膜炎症反应的关键性因子，其对白细胞聚集具有促成作用，可激活内皮细胞，是类风湿关节炎发病的启动细胞因子。M-CSF可刺激单核细胞向巨噬细胞的分化，诱导TNF-α等炎症因子生成，以引发机体的炎症反应。IL-17为Th-17 细胞分泌的促炎因子，可诱导核因子κB受体活化因子配体表达，阻碍骨形成且促进骨破坏，增加关节及软骨的侵蚀度[20]。IL-27 具有免疫抑制效应，在一定程度上可反映疾病的活动度，在活动期类风湿性关节炎患者血清中呈现较高表达。IL-32则为促炎细胞因子，可对TNF-α 等细胞因子产生诱导作用，加剧关节损坏程度。本研究结果显示，接受当归四逆汤联合西药治疗的类风湿性关节炎患者治疗后炎症细胞因子水平均下降，低于接受单一西药治疗的患者，提示当归四逆汤可有效缓解类风湿性关节炎的炎症反应。当归四逆汤中，桂枝中的主要成分桂枝挥发油可对Toll 样受体和核因子-κB信号通路予以调节，从而发挥有效的抗炎作用。当归有养血活血及促炎之功，配以白芍可资中焦之血气；大枣则有益气和中之效，正气得健，邪自除。诸药合用，共奏阴阳血气通调之功，而后脉体自和，痹症可除。

综上所述，当归四逆汤可有效缓解类风湿性关节炎患者临床症状，改善骨代谢状态，缓解炎症反应，效果优异，值得推广。