T4期结直肠癌治疗进展

申瑜峥，常 帅，赵轶峰

(1.河北北方学院 研究生学院，河北 张家口 075000；2.河北北方学院附属第一医院 胃肠肿瘤外科，河北 张家口 075000)

近年来，结直肠癌围手术期治疗得到了长足发展，治疗措施愈加丰富，如手术治疗、放疗、化疗、靶向治疗等多种治疗方案。T4期结直肠癌作为结直肠癌中最为恶性、预后最差的一种，治疗仍然具有一定挑战性，需制订出更加个体化、多元化的治疗策略。现综述T4期结直肠癌治疗进展，以期为临床医生和研究人员诊疗T4期结直肠癌提供参考。

1 T4期结直肠癌

1.1 T4期结直肠癌的临床特征

T4期结直肠癌是比较晚期的直肠癌，肿瘤已侵犯到结直肠壁外，T4b期结直肠癌肿瘤侵犯腹膜或周围脏器，治疗难度大，病情进展迅速，生存率低。患者常出现直肠相关症状，如直肠疼痛、直肠出血、直肠脓肿；由于肿瘤侵犯结肠壁会出现腹部疼痛、肠梗阻，出现肠道症状，如腹痛、腹胀、腹泻或便秘等，可触及坚硬肿块；肿瘤可扩散到邻近器官和组织如腹脏、肝脏、脾脏[1]，肿瘤侵犯邻近腹膜、腹腔器官或组织可导致腹痛、腹胀、腹水等症状。影像学检查包括直肠镜、超声内镜、CT和MRI等，可确定肿瘤范围和位置，帮助临床选择合适的个体化治疗方案。T4期结直肠癌远位转移，术后易复发，转移风险率明显升高[2]。

1.2 T4期结直肠癌的病理特点

T4期结肠癌指肿瘤侵犯到结肠壁外层，如浸润到邻近器官(如膀胱、子宫、直肠等)或穿透结肠壁达到腹膜后，病理特点主要包括淋巴结转移、肿瘤分级、血管侵犯等。T4期结肠癌的血管侵犯按部位细分为肠壁内(IMVI)[壁内血管侵犯]与肠壁外(EMVI)，二者均影响预后，EMVI的发生率和影响均高于IMVI[3]。

2 T4期结直肠癌治疗进展

2.1 新辅助化疗在T4期结直肠癌治疗中的应用

新辅助化疗指在手术前给予患者化疗药物，以减小肿瘤体积和扩散程度，提高手术切除的可能性和治疗效果[4]。目前临床上常用的新辅助化疗方案包括FOLFOX(奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)、FOLFORI(伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)或CapeOx(奥沙利铂+卡培他滨)方案。CapeOx方案应用便捷，可行性及安全性国内外研究均有报道，抗肿瘤效果良好[5]，不良反应发生率低，可显著改善患者总生存率[6]。有研究回顾性分析了163例术前行FOLF方案的T4期直肠癌患者的安全性及疗效，在治疗期间，18例(11%)患者发生3～4级不良事件，1例(<1%)治疗相关死亡(猝死)，新辅助化疗组无病生存率显著提高，神经毒性低，耐受性更好[7]。新辅助化疗在T4期直肠癌围手术期的应用可以提高手术切除的可能性和治疗效果，降低术后复发风险，是一种重要的治疗策略。目前，观察&等待策略为放化疗后达到临床完全缓解(clinical complete response，cCR)的直肠癌患者提供了非创伤性的治疗选择。研究表明对新辅助放化疗后达到临床完全缓解的直肠癌患者进行观察&等待策略是安全可行的，与接受手术切除的患者相比，两者生存结局相近，但是观察&等待策略组括约肌保留率更高。观察&等待策略可作为晚期直肠癌患者新辅助放化疗达到临床完全缓解后的治疗方案，但未来仍需要大型前瞻性队列研究进一步支持这些研究结果[9]。

2.2 放射治疗在T4期结直肠癌治疗中的应用

T4期结肠癌联合远处转移时行放射治疗，建议多个学科的医生共同讨论，最终制定出最合理的治疗方案。治疗方案一般根据以下4个方面判断：①转移灶大小、数量、具体部位；②病人接受其他治疗的情况；③转移器官本身的功能状态；④其他部位肿瘤的控制情况[10]。T4期结肠癌转移灶的放射治疗主要的获益是可以减轻局部症状，起到局部控制作用。研究发现热疗是T4期结肠癌的一种新型绿色治疗手段。热疗联合放射治疗后能显著增强放射抵抗性结肠癌细胞的放射敏感性，这一作用可能通过抑制放疗引起的DNA双链断裂后损伤修复，继而诱导放射抵抗性结肠癌细胞凋亡而实现[11]。术前放射治疗联合根治性手术治疗成为了一种受到广泛关注的治疗方法[12]，在T4期直肠癌的治疗中，放射治疗的目标是缩小肿瘤体积，减少癌细胞数量，从而使手术更容易实施并提高手术切除的成功率。放射治疗的具体方案和剂量根据患者具体情况而定，包括肿瘤大小、位置和侵犯范围等。放射治疗在T4期直肠癌围手术期的应用可以提高手术疗效，减少复发风险，具体治疗方案应根据患者的情况进行个体化制定[13]。

2.3 手术治疗在T4期结直肠癌治疗中的应用

研究发现完整切除结肠系膜术对晚期结肠癌患者的疗效确切，患者术后并发症少，恢复快，转移率低[14]。若术中发现肿瘤粘连，更倾向于联合脏器切除，局部晚期结肠癌行联合脏器切除的完全切除率约79.5%，5年生存率40%～50%，但是局部晚期结肠癌行联合脏器切除并不能实现完全切除[15]。有文献表明局部晚期结肠癌术前辅助放化疗联合脏器切除可降低术后复发率，局部控制良好，患者短期获益[16]。近年来，腹腔镜技术的广泛应用为局部晚期直肠癌的治疗提供了新选择，不仅减少术中出血量，而且提高了肿瘤的完全切除率，应用腹腔镜手术治疗可加速患者康复，有利于维持患者病情的稳定，最终达到较佳的应用价值[17]。一项回顾性分析行腔镜手术与开腹手术的151例pT4M0期结肠癌患者治疗结果的研究表明，腹腔镜结肠切除术估计失血量和住院时间缩短[18]。另一项回顾性分析81例pT4结肠癌患者的研究发现腹腔镜结肠癌切除术患者与开放性结肠癌切除术患者2组手术时间、完全切除率、发病率无显著差异[19]。腹腔镜技术不会对肿瘤的长期愈后产生不利影响[20]。对于中低位局部进展期直肠癌，腹腔镜手术较传统开腹手术的主要优势因病灶更加接近盆底，一定程度上增加了分离出的远端吻合肠管的长度，可提高保肛率[21]。腹腔镜下手术可获得较大视野，缩短手术时间[22]。研究发现腹腔镜手术术中灌洗范围比开腹手术小，可能会有游离的癌细胞残存在腹腔内，腹膜转移机率显著提高[23]。

2.4 靶向治疗在T4期结直肠癌治疗中的应用

研究表明，与传统的治疗方法相比，免疫和靶向治疗具有很好的抗肿瘤作用，可显著改善局部晚期结肠癌患者的生活质量，延长患者生存期[24]。

在靶向治疗方面，EGFR(表皮生长因子受体)、VEGF(血管内皮生长因子)等靶向治疗是常用方法。EGFR是一种膜上受体酪氨酸激酶，与肿瘤的生长、增殖及对化疗的敏感性等关联密切。VEGF是一种促血管生成剂，与肿瘤血管生成、外周神经和肿瘤微环境等有关。针对EGFR与VEGF的靶向治疗被认为是治疗T4期直肠癌的有效方法之一。注射用奥沙利铂与卡培他滨片化疗联合靶向治疗药物贝伐珠单抗注射液，通过不同的机制发挥杀灭肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长的作用，利于进一步提升T4期直肠癌患者的治疗效果，最大限度地延长其生存时间[25]。贝伐珠单抗是用于抑制血管生长的单克隆抗体药物，防范各血管内皮生长因子与相应受体结合，发挥抑制肿瘤生长的作用[26]。贝伐珠单抗联合化疗治疗T4期结肠癌的效果确切，可有效改善患者的外周血T淋巴细胞免疫功能和预后，是目前T4期结肠癌治疗中值得广泛推广的治疗方式[27]。分子靶向治疗近年来成为恶性肿瘤治疗的新方向[28]。然而，靶向治疗并不适用于所有T4期结肠癌患者，具体治疗方案需要根据患者病情、基因型和个体化特征确定。患者在接受靶向治疗前应进行全面评估和基因检测，以确定最适合的治疗方案。

2.5 肠道微生态转化治疗在T4期结直肠癌治疗的应用

健康状态下，肠道微生物可帮助食物消化，有助于提高免疫能力，减轻肠道受有害细菌的侵犯。研究表明肠道微生物功能紊乱与结直肠癌发生发展关系密切，肠道菌群的改变不仅能够促进肿瘤的发生，还能抑制肿瘤的发展[29]。肠道微生态转化治疗是指通过调整肠道微生物群落的组成和功能影响肿瘤的发展和治疗效果。肠道微生态转化治疗可通过益生菌和益生元的应用、肠道菌群移植、肠道微生物代谢产物的调节实现。肠道微生态转化治疗在T4期结直肠癌围手术期可作为一种辅助治疗，通过调整肠道微生物群落的组成和功能增强免疫力，抑制肿瘤发展，提高疗效。目前该治疗方法还处于研究阶段，需要更多的临床研究验证其疗效和安全性。

2.6 指导手术的多学科综合治疗

由于单一性治疗方案疗效不佳，针对T4期结直肠癌的治疗，临床开始重视肿瘤多学科综合治疗。多学科综合治疗(multidisciplinary comprehensive treatment，MDT)作为一种新型治疗方法得到广泛应用[30]，治疗效果显著。术前应开展肿瘤标志物检查、电视内窥镜检查、影像学检查、胸部和腹腔CT、肝脏超声检查等，以全面评估肿瘤及术前准备。在多学科综合治疗体系下，先进行化疗和放疗缩小肿瘤，使得手术疗效更佳、风险更小，治疗后不易复发。术前通过量化网格建模提高手术精准性和可控性，通过网格模型可以发现手术中不易觉察的瘤外残留病灶、病态淋巴阻塞、病灶微血管分布及其他重要信息，降低术中风险。在围手术期治疗中，多学科综合治疗已经成为T4期结直肠癌治疗的主流趋势，要根据患者的差异采取个体化的治疗方案[31]。

3 结 语

综上，T4期结直肠癌治疗仍需深入研究和探索，应进一步深入研究并优化手术方案，探讨开展微创手术的可行性，加强放射治疗的研究并针对放疗后遗症制定防治策略，采用化疗联合放疗或手术的治疗方案予以多角度比较分析，并结合最新肿瘤杀伤技术研究开辟新的治疗路线。在多学科综合诊治方案的基础上，建立结直肠癌围手术期合理化治疗的评价体系，为患者提供更加个体化的治疗方案。