柳氮磺砒啶联合醋氯芬酸肠溶片对AS患者炎症反应和免疫功能的影响

2023-03-04王方明刘敏黎朱笑夏宋冬明江南大学附属医院风湿免疫科无锡214000

中国免疫学杂志 2023年1期

王方明刘敏黎朱笑夏宋冬明汤茜孙建（江南大学附属医院风湿免疫科，无锡 214000）

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）属于一种慢性进展的炎症性疾病，该疾病的发生会导致患者肢体功能、劳动能力和生活质量降低。临床研究显示，大部分患者在疾病进展过程中其脊柱功能逐渐丧失，增加致残风险［1-2］。而机体内SOST属于分泌性的糖蛋白，能够抑制成骨细胞增殖、分化。DKK-1属于Wnt信号通路中的抑制剂，能够与相关受体进行结合，来关闭Wnt信号通路，从而抑制机体骨细胞活性。随着临床对AS研究的不断深入，发现针对此病应以缓解疼痛、阻碍疾病进展、修复损伤功能为主，多采用非甾体抗炎止痛药进行治疗，其中醋氯芬酸肠溶片属于非甾体抗炎药，具有抗炎、镇痛的作用，但在服用后会产生一定的副作用［3］；而柳氮磺吡啶属于慢作用剂，其被证实具有延缓AS进展的作用［4］，与醋氯芬酸肠溶片联合使用，能够有效降低其不良反应发生率，两者合用安全性较高。目前，临床对于两者联合治疗的相关研究较少，本研究采用柳氮磺吡啶联合醋氯芬酸肠溶片治疗AS患者，并探讨其对患者SOST、DKK-1水平的影响，观察临床治疗效果。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 临床资料选取2019年2月至2021年2月于江南大学附属医院就诊的106例AS患者，按照随机数字表法将分为对照组、观察组各53例。两组在性别比例、平均年龄、平均BMI、平均病程等基线资料方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究经江南大学附属医院伦理委员会审核批准，所有患者及家属知情同意。

表1 一般资料对比Tab.1 Comparison of general information

1.1.2 纳入标准符合《强直性脊柱炎诊断及治疗指南》［5］中关于AS的诊断标准，且经影像学检查确诊。自愿参与本研究。

1.1.3 排除标准合并结核者；免疫功能障碍者；严重骨质疏松者；合并血液系统疾病者；合并肝、肾、心等功能不全者；精神、沟通障碍者。

1.1.4 主要试剂与仪器柳氮磺吡啶（上海福达制药有限公司，国药准字：H31020840，规格0.25 g×60片/盒）；醋氯芬酸肠溶片（江苏吉贝尔药业有限公司，国药准字H20050272，规格：0.1 g×10片）；特定蛋白分析仪（济南欧莱博科学仪器有限公司，型号：P 300）；ESR、CRP、SOST、DKK-1 ELISA试剂盒由武汉益普生物科技有限公司提供。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法对照组采用柳氮磺吡啶治疗，1～2 g/次，2～3次/d，最高剂量不可超过4 g，治疗12周；观察组采用柳氮磺砒啶联合醋氯芬酸肠溶片治疗，200 mg/d，2次/d，100 mg/次，连续用药12周。柳氮磺砒啶用法用量同对照组。

1.2.2 指标观察

1.2.2.1 疾病活动情况、功能恢复情况评价在患者入组未治疗前（治疗前）、治疗疗程结束后出院当日（治疗后）分别采用疾病活动指标评分（BASDAI）、功能指数评分（BASFI）评价患者疾病活动情况、功能恢复情况，其中BASDAI由疲乏、脊柱痛、晨僵时间、局部触痛以及关节肿痛等5个症状组成，量表得分为0～10分，分数越低说明患者疾病控制越好。BASFI评价内容为根据患者完成日常生活动作10项难度评价，要求患者独立完成穿衣/穿袜、取高处物品、弯腰拾物、登10～12级台阶、完整全天工作或者家务等，采用10分制，分数越低说明患者功能恢复越好。

1.2.2.2 胸廓活动度、脊柱活动度、疼痛情况评价在患者入组未治疗前（治疗前）、治疗疗程结束后出院当日（治疗后）测量胸廓活动度、脊柱活动度。患者入组未治疗前（治疗前）、治疗疗程结束后出院当日（治疗后）疼痛情况采用疼痛视觉模拟评分评价，总分为10分，得分越低说明患者疼痛感越轻。

1.2.2.3 免疫炎症因子表达检测抽取两组患者入组未治疗前（治疗前）、治疗疗程结束后出院当日（治疗后）清晨空腹静脉血3 ml，透过IgA、IgG、IgM水平评价患者机体免疫情况，采用速率散射比浊法测定IgA、IgG、IgM水平，使用特定蛋白分析仪来进行检测。

1.2.2.4 SOST、DKK-1水平测定采用ELISA测定患者治疗前后血清ESR、CRP、SOST、DKK-1水平。具体操作按试剂盒说明书进行。

1.2.2.5 临床疗效评价将患者临床疗效分为3个等级，即为显效、有效、无效。患者治疗后无痛感、临床症状消失为显效；患者治疗后存在轻度疼痛，临床症状明显改善为有效；患者治疗后仍存在较为强烈的疼痛，症状未改善为无效。治疗总有效率（%）=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.2.2.6 不良反应统计统计两组用药过程中所出现的轻度胃痛、头晕、恶心呕吐、嗜睡等不良反应发生情况。

1.3 统计学处理采用SPSS26.0统计软件进行分析处理。计量资料采用±s描述，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料采用频数和百分比表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疾病活动情况、功能恢复情况对比如表2所示，治疗前两组BASDAI评分、BASFI评分对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组BASDAI评分、BASFI评分均低于治疗前，差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗后观察组BASDAI评分、BASFI评分低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表2 两组疾病活动情况、功能恢复情况对比（±s）Tab.2 Comparison of disease activity and functional recovery between two groups （±s）

Note：Compared with the same group before treatment， 1）P＜0.05； compared with control group， 2）P＜0.05.

2.2 两组胸廓活动度、脊柱活动度、疼痛情况对比如表3所示，治疗前两组胸廓活动度、脊柱活动度、疼痛评分对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组胸廓活动度、脊柱活动度高于治疗前，疼痛评分低于治疗前，差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗后观察组胸廓活动度、脊柱活动度高于对照组，疼痛评分低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表3 两组胸廓活动度、脊柱活动度、疼痛情况对比（±s）Tab.3 Comparison of thoracic mobility， spinal mobility， and pain between two groups （±s）

Note：Compared with the same group before treatment， 1）P＜0.05； compared with control group， 2）P＜0.05.

2.3 两组炎症因子、免疫功能水平对比如表4所示，治疗前两组ESR、CRP、IgA、IgG、IgM水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组ESR、CRP、IgA、IgG、IgM水平均低于治疗前，差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗后观察组ESR、CRP、IgA、IgG、IgM水平低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表4 两组炎症因子、免疫功能水平对比（±s）Tab.4 Comparison of inflammatory factors and immune function levels between two groups （±s）

Note：Compared with the same group before treatment， 1）P＜0.05； compared with control group， 2）P＜0.05.

Groups n ESR/（mm·h-1）Before treatment CRP/（mg·L-1）Before treatment IgA/（g·L-1）Before treatment IgG/（g·L-1）Before treatment IgM/（g·L-1）Before treatment Control 53 25.13±2.19 After treatment 15.67±1.891）18.62±2.49 After treatment 11.53±1.871）3.52±0.58 After treatment 2.16±0.331）13.52±1.52 After treatment 8.95±0.991）2.78±0.52 After treatment 1.05±0.101）Observation53 25.49±2.33 0.820 0.414 10.34±1.091）2）18.33±2.52 0.596 0.553 7.15±1.061）2）3.65±0.52 1.215 0.227 1.02±0.251）2）13.67±1.27 0.551 0.583 4.01±0.541）2）2.82±0.67 0.343 0.732 0.37±0.061）2）42.450 0.001 t P 17.780 0.001 14.830 0.001 20.050 0.001 31.890 0.001

2.4 两组SOST、DKK-1水平对比如表5所示，治疗前两组SOST、DKK-1水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组SOST高于治疗前，DKK-1低于治疗前，具有统计学差异（P＜0.05）；治疗后观察组SOST高于对照组，DKK-1低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表5 两组SOST、DKK-1水平对比（±s）Tab.5 Comparison of SOST and DKK-1 levels between two groups （±s）

Note：Compared with the same group before treatment， 1）P＜0.05； compared with control group， 2）P＜0.05.

2.5 两组临床疗效对比如表6所示，与对照组相比，观察组治疗总有效率较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表6 两组临床疗效对比［n（%）］Tab.6 Comparison of clinical efficacy between two groups ［n（%）］

2.6 两组不良反应对比如表7所示，与对照组相比，观察组总不良反应发生率略高，但两组对比差异无统计学意义（P＞0.05）。

表7 两组不良反应对比［n（%）］Tab.7 Comparison of adverse reactions between two groups ［n（%）］

3 讨论

反复下腰背痛为AS的主要临床特征表现，在疾病发展过程中表现为脊柱强直、受累关节功能丧失等，发病率逐年升高，且男性高于女性，是导致我国青壮年致残的主要影响因素之一［6-7］。

相关研究指出，80%的AS患者都会出现ESR水平升高，ESR水平能够准确反映AS患者机体内的炎症反应程度以及组织的损伤程度，在临床中可作为检测疾病活动性的重要参考指标［8］。CRP主要反映人炎症反应的程度，是急性炎症反应蛋白之一，其存在对于机体气道的调理会产生重要作用，能够对机体吞噬细胞的吞噬作用进行强化，从而激活补体，自身水平骤增时，则说明机体出现炎症反应。CRP水平会急速升高，加重机体炎症反应［9］。相关研究指出，ESR、CRP水平表达异常升高与强直性脊柱炎所引起的炎症反应程度密切相关［10］。本研究结果显示，使用联合治疗方案，能够降低ESR、CRP水平，减轻患者机体炎症反应，改善患者临床症状。这是因为柳氮磺吡啶在被人体吸收后可分解成为磺胺嘧啶、5-氨基水杨酸，可明显抑制前列腺素相应结合、降解以及叶酸吸收、代谢，对局部炎症抑制。醋氯芬酸肠溶片属非甾体抗炎类药物中的一种，其可通过抑制前列腺素合成缓解疼痛，抑制局部炎症反应［11］。两者协同作用发挥更好的抗炎、镇痛作用。

IgA、IgG、IgM是由B细胞分泌而来的一类具有免疫功能的球蛋白，激活免疫系统抗原，并对病原微生物黏附宿主细胞进行抑制，阻止病毒感染的靶作用，是临床上评价AS常用的免疫指标［12-14］。相关研究指出，IgA、IgG、IgM水平表达异常升高与该病引起的免疫功能的急速降低密切相关［15］。本研究结果显示，使用联合治疗方案，能够降低IgA、IgG、IgM水平，改善患者机体免疫功能。这是因为柳氮磺吡啶联合醋氯芬酸肠溶片在治疗过程中，能够有效恢复机体失衡的免疫功能，阻碍病原微生物入侵，改善机体免疫功能，有效缓解患者病情。

SOST可反映机体骨代谢水平，其作为“胱氨酸结”结构的分泌型糖蛋白，其可负性调控骨的形成，与AS骨形成过程相关［16-17］。另外Wnt信号通路参与AS骨侵蚀、新骨形成过程，而DKK-1属于此信号通路的抑制剂，其可经与受体结合促使此信号通路失活，进而抑制骨细胞活性，抑制骨形成，与AS的发生密切相关［18-19］。相关研究指出，SOST、DKK-1能够反映AS疾病的严重程度，与疾病的发生、发展密切相关［20］。本研究发现，采用两药联合治疗的患者SOST明显升高，DKK-1明显降低，此结果提示两者联合应用可抑制AS患者骨形成过程，阻碍疾病进展，表现为SOST升高，DKK-1降低。这是因为两药联合能够有效促进成骨细胞的生长，提升成骨细胞自身活性，维持骨形态的正常状态，并且对受损的骨质进行修复，以此有效改善患者疾病的进一步发生，缓解病情严重程度。

综上所述，本研究发现，柳氮磺吡啶联合醋氯芬酸肠溶片治疗AS疗效显著，分析其发挥作用的机制可能与改善改善SOST、DKK-1表达，抑制免疫炎症反应，缓解疼痛相关。