甲氨蝶呤对异位妊娠血清人绒毛膜促性腺激素高值患者的疗效及安全性*

戴秋香，杨舒盈，余丽金，肖淑，邹玉珠

[1.海南现代妇女儿童医院 妇产科，海南 海口 571100；2.海南省人民医院（海南医学院附属海南医院） 妇产科，海南 海口 570311]

受精卵在子宫体腔以外着床称为异位妊娠，人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin,hCG）是胎盘滋养层细胞分泌的糖蛋白，与异位妊娠治疗效果有关，β-hCG 指人绒毛膜促性腺激素的β 亚单位，随着β-hCG 水平升高，异位妊娠治疗失败率增加[1-2]。甲氨蝶呤是临床治疗异位妊娠的常用药物，然而，其用于治疗不同β-hCG 水平异位妊娠患者的研究结果报道不一[3-4]。当前，对β-hCG 水平的监测是否能够指导异位妊娠治疗方法的选择仍存在很大争议。本研究观察不同β-hCG 水平异位妊娠患者接受甲氨蝶呤治疗的效果，为临床个体化、精细化治疗异位妊娠提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月—2020年10月海南现代妇女儿童医院收治的90 例异位妊娠患者为研究对象。根据治疗前患者24 h β-hCG 水平，参考《妇产科学》第9 版[5]的异位妊娠期β-hCG 水平临界值将患者分为β-hCG 高值组55 例（β-hCG ≥3 000 u/L）和β-hCG低值组35 例（β-hCG <3 000 u/L）。纳入标准：①符合异位妊娠的诊断标准[6]；②年龄≥ 20 岁且< 45 岁；③β-hCG> 100 u/L[5]；④有治疗前24 h β-hCG 检查结果；⑤符合异位妊娠保守治疗适应证；⑥异位妊娠包块直径≤ 4 cm；⑦均为输卵管妊娠且未破裂或流产。排除标准：①合并其他妇科疾病（子宫肌瘤、盆腔炎等）、肿瘤、自身免疫性疾病；②明显腹腔内出血；③对本研究中使用药物过敏；④生命体征不稳定者；⑤心、肾、肝功能异常者。两组年龄、体质量指数（BMI）、妊娠、孕酮、雌激素、异位妊娠肿块直径、停经时间、β-hCG 等一般资料比较，经t检验，差异无统计学意义（P>0.05）（见表1）。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，患者及其家属签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料的比较 （±s）

表1 两组患者一般资料的比较 （±s）

组别β-hCG高值组β-hCG 低值组t 值P 值n 55 35年龄/岁32.47±3.63 32.21±3.69 0.329 0.743 BMI/（kg/m2）23.06±2.60 23.24±2.49 0.325 0.746妊娠/次1.56±0.35 1.59±0.39 0.379 0.706孕酮/（ng/mL）10.21±1.66 10.16±1.40 0.148 0.883雌激素/（pmol/L）34.66±5.54 34.74±5.82 0.065 0.948异位妊娠肿块直径/mm 30.33±4.64 31.20±4.59 0.871 0.386停经时间/d 45.24±4.25 45.71±4.30 0.542 0.589 β-hCG/（u/L）2 418.39±312.58 1 854.17±276.92 8.718 0.000

1.2 治疗方法

患者均接受甲氨蝶呤注射液治疗[规格：2 mL∶50 mg，生产批号：JX20110257，国药准字：H20140205，美国Pfizer（Perth）Pty Limited 公司]，每次50 mg/m2，肌内注射，1 次/d，间隔3 d 注射1 次。采集患者静脉血4 mL，3 000 r/min 离心20 min，离心半径13.5 cm，收集上清液，放射免疫法检测β-hCG 水平[放射免疫试剂盒购自贝克曼库尔特商贸（中国）公司，批次：M611357]。

1.3 观察指标及评价标准

两组的一般资料、临床疗效、β-hCG 恢复情况、异位妊娠包块消失情况及安全性。①疗效[3]：基本治愈、有效及无效。基本治愈指治疗后βhCG 恢复情况正常，腹痛、阴道出血等症状消失，超声检查显示包块和积液缩小超过80%；有效指治疗后β-hCG 恢复情况正常或接近正常，腹痛、阴道出血等症状明显缓解，超声检查显示包块和积液缩小30%～80%；无效指未达到基本治愈或有效标准。总有效率=基本治愈率+有效率。②β-hCG 恢复情况：β-hCG 恢复时间、治疗前后β-hCG 水平。动态监测β-hCG 水平（于入院时、入院后24 h 检测β-hCG，治疗后每3 天检测1次，直至β-hCG <50 u/L，改为每周检测1 次至β-hCG 阴性）。③异位妊娠包块消失情况：异位妊娠包块消失时间、治疗前后异位妊娠包块直径。④治疗期间不良反应：恶心呕吐、转氨酶升高、腹泻、口腔溃疡、白细胞计数下降等。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 21.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验；计数资料以率（%）表示，比较用χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效的比较

治疗7 d后β-hCG高值组总有效率为92.73%（51/55），β-hCG 低值组总有效率为77.14%（27/35），两组比较，经χ2检验，差异有统计学意义（χ2=4.496，P=0.034），β-hCG 高值组总有效率高于β-hCG 低值组。见表2。

表2 两组患者临床疗效的比较 例（%）

2.2 治疗后两组β-hCG恢复情况和异位妊娠包块消失情况的比较

治疗7 d 后两组β-hCG 恢复时间、β-hCG 水平、异位妊娠包块消失时间、异位妊娠包块直径比较，经t检验，差异有统计学意义（P<0.05），β-hCG 高值组β-hCG 恢复时间短于β-hCG 低值组，β-hCG 水平低于β-hCG 低值组，异位妊娠包块消失时间短于β-hCG 低值组，异位妊娠包块直径小于β-hCG 低值组。见表3。

表3 治疗7 d后两组β-hCG恢复情况和异位妊娠包块消失情况的比较 （±s）

表3 治疗7 d后两组β-hCG恢复情况和异位妊娠包块消失情况的比较 （±s）

组别β-hCG高值组β-hCG低值组t 值P 值n 55 35 β-hCG恢复时间/d 21.41±3.13 27.12±3.72 7.882 0.000 β-hCG/（u/L）302.12±15.11 389.52±20.31 23.371 0.000异位妊娠包块消失时间/d 19.52±3.62 24.81±4.04 6.520 0.000异位妊娠包块直径/mm 18.52±3.11 24.42±3.73 8.158 0.000

2.3 两组不良反应的比较

β-hCG 高值组出现1 例恶心呕吐，1 例转氨酶升高，β-hCG 低值组出现1 例恶心呕吐，2 例转氨酶升高。两组总不良反应发生率分别为3.64%（2/55）和8.57%（3/35），两组比较，经χ2检验，差异无统计学意义（χ2=0.993，P=0.674）。

3 讨论

甲氨蝶呤可通过竞争性拮抗叶酸来抑制滋养细胞生长，使异位妊娠胚胎组织停止发育并脱落[7-9]。甲氨蝶呤是常用的终止异位妊娠的有效保守治疗方法，目前在临床广泛使用且疗效颇为显著[10-12]。

异位妊娠时血β-hCG 水平显著升高[13-15]，临床观察到部分患者β-hCG 水平升高幅度小，甚至增加到一定程度时逐渐降低[16-17]，该类患者与β-hCG 水平持续升高者治疗效果差异仍不清楚。本研究结果发现，采用甲氨蝶呤治疗后，β-hCG 高值异位妊娠患者的临床疗效、β-hCG 恢复正常时间、异位妊娠包块直径恢复情况均优于β-hCG 低值异位妊娠患者，提示甲氨蝶呤对β-hCG 高值异位妊娠患者的临床疗效更好。β-hCG 由胎盘滋养层细胞分泌，β-hCG 水平下降说明滋养层细胞不活跃[18-20]。本研究采用甲氨蝶呤治疗后β-hCG 高值患者异位妊娠包块直径较β-hCG 低值患者缩小，β-hCG 水平降低，说明患者滋养细胞活跃，甲氨蝶呤可增强效果，对于此类患者推荐使用甲氨蝶呤治疗。甲氨蝶呤在输卵管内慢慢机化吸收，然后包块会慢慢消失，进而达到临床治疗目的[21]。甲氨蝶呤可以抑制嘌呤和嘧啶合成，阻止体内胚胎滋养层细胞分裂，加快胚胎死亡[22]。甲氨蝶呤通过抑制二氢叶酸还原酶从而抑制异位妊娠的滋养叶细胞的活性，降低β-hCG 表达[23]。此外，本研究结果显示，两组患者治疗期间仅出现轻度转氨酶升高和胃肠道反应，提示甲氨蝶呤治疗β-hCG 高值异位妊娠患者的安全性良好，这可能与其良好的药代动力学有关。甲氨蝶呤作为常见的叶酸还原酶抑制剂，其40%～90%以原形药经肾排泄，少量经胆汁代谢，半衰期为1 h，终末期为8～10 h，可能为甲氨蝶呤药物安全性良好的原因。

综上所述，相比β-hCG 低值异位妊娠患者，β-hCG 高值异位妊娠患者接受甲氨蝶呤治疗的临床效果及安全性更好，监测β-hCG 水平可用于指导临床治疗。但是，本研究纳入的试验样本量较小，且为单中心研究，证据水平有限，在后续研究中需扩大样本量、增加其他类型异位妊娠进行大规模随机对照试验验证。