构建螺环骨架的双环化反应研究

范 威

(滁州城市职业学院 科技处,安徽 滁州 239000)

与稠环化合物[1]和桥环化合物[2]不同,螺环化合物[3]是指两个单环共用一个碳原子的化合物.该类衍生物具有刚性结构,结构稳定,其手性配体有较大的比旋光度,在农药、发光材料、不对称催化等方面有诸多应用[4].除此之外,该类衍生物还具有抗哮喘[5]、抗疟疾[6]、抗癌[7]等活性.如图1所示,(±)-Horsfiline[8]、Spirofragilide[9]、Coixspirolactam A[10]等活性分子分别属于含氮螺环、含氧螺环、含氮氧螺环.如何利用双环化反应[11]快速构建新颖的螺环骨架,值得深思.本文探讨了近年来双环化反应合成含碳、含氮、含氧、含氮氧、含氮硫等螺环化合物的进展研究,对药物分子研发起到了很好的参考作用.

图1 含有螺环骨架的活性分子

1 构建含碳螺环骨架

Chen X等[12]报道了一种有效制备螺[4,n]烷基[b]吲哚的合成方法.该方案依赖于金和Brnsted酸介导下2-和3-吲哚基连接的1,4-烯炔乙酸酯的螺环化反应,在室温和空气条件下,以48%～91%的产率合成了23例目标产物(图2).

2 构建含氮螺环骨架

Mothe S R等[13]报道了分子内的串联加氢胺化、加氢芳基化反应.该合成路径选用烯胺取代的芳基炔酮为原料,甲苯为溶液,反应15 h,通过构建环戊二烯和吡咯酮骨架,以80%～94%的产率合成了24例螺[茚-1,2′-二氢吲哚]-3′-酮衍生物(图3).

图3 构建环戊二烯和吡咯酮骨架

Wang C等[14]报道了钯催化的区域选择性多米诺螺环化反应.该方法以氨基甲酰氯和炔烃为原料,通过构建环己二烯和吡咯酮骨架,一步合成了螺[二氢吲哚-3,1′-萘]衍生物.该合成策略具有原子经济好、产率优良、区域选择性高等优点(图4).

图4 构建环己二烯和吡咯酮骨架

3 构建含氧螺环骨架

Zhao B等[15]构建了环戊二烯和呋喃酮骨架.该反应的原料为α-酮酸和1,3-烯炔,催化剂为三氟化硼乙醚,溶液为甲苯,温度为室温,通过分子间环化、脱水、碳正离子亲电取代等过程,合成了多取代的螺内酯衍生物(图5).

图5 构建环戊二烯和呋喃酮骨架

Barbero A等[16]构建了呋喃和吡喃骨架.该反应从烯丙醇和醛出发,在三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)催化下,通过多组分Sakurai-Prins环化过程,高立体选择性地合成了二氧杂螺癸烷衍生物(图6).

图6 构建呋喃和吡喃骨架

4 构建含氮氧螺环骨架

Nascimento V R等[17]构建了呋喃酮和吡咯酮骨架.该方案先用芳胺和丙烯酰氯制得羟甲基-N-烷基苯基丙烯酰胺,然后和甲酰胺发生内酯化反应,最终合成了螺[羟吲哚-γ-内酯]衍生物(图7).

图7 构建呋喃酮和吡咯酮骨架

Yu S等[18]构建了呋喃和嘧啶骨架.该反应从芳香醛、(硫)脲和炔醇出发,在氯化钯和三氟乙酸的共同催化下,通过环烯醇醚的原位生成,实现了螺呋喃嘧啶衍生物的合成.该一锅三步串联反应具有收率良好和非对映选择性高的优点(图8).

Reddy B V S等[19]构建了吡喃和吡啶骨架.该方案以三氟化硼乙醚为催化剂,通过烯醇与醛在二氯甲烷溶液中的缩合反应,高立体选择性地合成了螺[异喹啉-4,4′-吡喃]衍生物.反应温度为0℃～室温,反应时间为30 min～1 h(图9).

图9 构建吡喃和吡啶骨架

5 构建含氮硫螺环骨架

Sun L等[20]构建了环戊二烯和异噻唑骨架.该反应的原料为炔丙醇,催化剂为三氟化硼乙醚,通过磺酰胺对丙二烯碳正离子的捕获、电环化、分子内Friedel-Crafts烷基化等过程,高效便捷地合成了螺[茚-苯并磺胺]衍生物(图10).

图10 构建环戊二烯和异噻唑骨架

6 结论

本文研究了双环化反应在合成螺环化合物中的应用,通过螺环化、加氢胺化、Sakurai-Prins环化、内酯化、Friedel-Crafts烷基化等过程,构建了环戊烯和环庚烯/环己烯(含碳螺环)、环戊二烯和吡咯酮(含氮螺环)、呋喃和吡喃(含氧螺环)、呋喃酮和吡咯酮(含氮氧螺环)、环戊二烯和异噻唑(含氮硫螺环)等螺环骨架.本文的研究,在拓展螺环化合物种类的同时,也为药物分子的高效合成提供了借鉴.