中医辨证论治联合GnRHa治疗对学龄前女童性早熟的效果及对骨代谢标志物和激素水平的影响

陈 洁，张冰洁，邓敏超

(江南大学附属医院儿科，江苏 无锡 214000)

学龄前男童在9岁以前、女童在8岁以前已有明显的第二性征发育现象被称为性早熟，其病因为下丘脑、垂体发生器质性病变导致[1-2]。通常情况下，女童性早熟概率会高于男童,且常以特发性中枢性性早熟(ICPP)最为常见。现代医学治疗该病多选择促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)，认为其具有调节内分泌代谢、抑制性激素水平及性腺发育的作用，可延缓性早熟[3]。然既往研究认为GnRHa不可长期且大量使用，可能会产生不良反应。随着近年来我国传统中医对ICPP女童研究地不断深入，其在该病治疗方面也取得了明显进展，备受临床学者们关注。基于此，本文采用中医辨证论治联合GnRHa对学龄前性早熟女童进行治疗，探究其对患儿骨代谢标志物与激素水平的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2018年8月～2021年8月江南大学附属医院在我院接受治疗的138例性早熟学龄前女童为观察对象，依据治疗方法不同将单独应用GnRHa治疗患儿列为单一组(n=69)，将联合GnRHa与中医辨证论治患儿列为联合组(n=69)。本次研究经过本院医学伦理委员会同意。两组基本资料见表1。

表1 两组患儿基本资料

1.2纳入与排除标准：纳入标准：①符合女童特发性中枢性性早熟诊断标准(8岁以前出现乳房发育、性腺增大、GnRHa试验提示各激素水平异常等)[4]；②骨龄比实际年龄大1年以上；③不存在甲状腺功能低下、生长激素缺乏、全身各系统障碍等情况；④患儿监护人均知情且签署知情同意书。

排除标准：①由中枢神经系统器质性病变而引起的中枢性性早熟；②由遗传内分泌紊乱导致的性早熟；③先天性骨骼生长发育障碍或存在影响骨骼发育的疾病；④对GnRHa不耐受者；⑤异性性早熟。

1.3方法：单一组应用Ferring GmbH公司生产的醋酸曲普瑞林注射液(国药准字H20100365；规格1 ml：0.1 mg)进行治疗，初始剂量80～100 μg/kg，维持1个月后第2个月起每4 w注射1次，维持剂量60～80 μg/kg。

联合组应用GnRHa联合中医辨证论治，GnRHa用法用量与单一组一致。中医辨证分型主要依据患儿临床症状、中医症状、舌脉象等判断，分为阴虚火旺型、肝郁化火型、脾虚痰结型三种。不同证型组方如下：①阴虚火旺型：取生地黄、黄柏、旱莲草、夏枯草各12 g，知母、地骨皮、女贞子、青蒿各8 g，丹皮、炙甘草各6 g。②肝郁化火型：取柴胡、郁金各15 g，生地黄、制香附、白芍生麦芽各8 g，当归12 g，甘草6 g。③脾虚痰结型：取黄芪20 g，茯苓12 g，黄柏、当归、白芍、山萸肉、知母、制香附、鳖甲、川牛膝各8 g，生地黄15 g，太子参15 g，炙甘草6 g。以上组方配伍后均加水煎煮取200 ml药汁，1剂/d，分早晚2次温服。两组均连续治疗6个月。

1.4观察指标与评定标准：①分别在治疗前及治疗6个月后应用彩色多普勒超声诊断仪对两组患儿的子宫容积、卵巢容积、卵泡直径、乳腺大小等进行测量并对比。②分别于治疗前与治疗6个月后抽取两组患儿外周血5 ml，常规离心后取上层血清送检，主要检测血清黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)等性激素水平与Ⅰ型胶原氨基端前肽(PINP)、Ⅰ型胶原羟基端肽β特殊序列(β-CTX)、氨基酸中断骨钙素(N-MID)等骨代谢标志物，性激素指标检测方法均为化学发光免疫分析法，骨代谢标志物则用酶联免疫吸附法检测。③分别在治疗前、治疗6个月后应用G-P图谱法对两组患儿的骨龄(BA)进行测量，并对骨龄与生活年龄比值(△BA/△CA值)进行计算。治疗前△BA/△CA值等于初诊时骨龄/初诊时实足年龄，治疗后△BA/△CA值等于治疗前后骨龄差值/治疗前后实足年龄差值[5]。

2 结果

2.1两组治疗前后第二性征发育情况比较：治疗6个月后，联合组与单一组的子宫容积、卵巢容积、卵泡直径、乳腺大小均比治疗前缩小，但组间比较联合组缩小更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前两组以上各指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后第二性征发育情况比较

2.2两组治疗前后性激素水平比较：治疗6个月后，两组LH、E2、FSH水平均较治疗前降低，但两组对比显示联合组更低，差异有统计学意义(P<0.05)。实施治疗前两组LH、E2、FSH水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后性激素水平比较

2.3两组治疗前后骨代谢标志物比较：比较两组治疗前PINP、β-CTX、N-MID水平及△BA/△CA值提示差异无统计学意义(P>0.05)。治疗6个月后，两组以上各指标均较前降低，而组间比较联合组更低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后骨代谢标志物比较

3 讨论

学龄前女童性早熟是一种内分泌系统疾病，其对儿童造成的身体发育障碍与心理障碍已引起医学界和家长的高度关注。由于儿童认知不及发育水平，当其逐步感觉自身在形体上与周围伙伴不同时很容易产生自卑、不安、焦虑等情绪，且过早初潮也会加重女童心理负担，有可能出现抑郁等负性心理，与此同时提前发育带来的骨骼过早停止生长造成成年身材矮小也是影响女童身心健康因素之一[6]。因此，及时对学龄前女童性早熟采取有效治疗具有十分重要的意义。

在现代医学中，GnRHa是治疗女童性早熟的常用且有效药物，国外学者Yu等[7]、学者Vuralli等[8]研究报道也证实，GnRHa治疗特发性中枢性性早熟女童确实可以延缓女童第二性征发育，控制其体重与体重指数，有效改善女童心理状态，有良好短期效果。GnRHa具有均较高耐降解酶特性，对GnRH受体有较高亲和性，药效强且持久，能调节垂体靶细胞受体，抑制性激素水平升高，延缓骨龄发育，最终实现帮助患儿恢复正常身高的目的[9]。

本次与既往研究一致[10-11]。表明了中医辨证论治联合GnRHa治疗可有效消退学龄前女童性早熟第二性征发育症状，抑制性激素水平，改善骨代谢标志物，延缓骨龄发育进展。分析原因，中医对女童性早熟有着独特见解，中医领域虽无“性早熟”这一病名，但根据患儿临床症状可归为“乳疠”范畴[12]。由于该病中医病机、病因及症状均较复杂，故提倡以中医辨证论治，依据患儿中医症状常分为阴虚火旺型、脾虚痰结型、肝郁化火型。阴虚火旺型是常见证型，用药以滋阴降火凉血为主，方中生地黄可治肝肾火旺、血热炽盛；黄柏为足少阴妙药，专治退热降火，知母为肾本经药，功效为滋阴润燥、清热泻火、去火存阴，二者并用可泻肾中有与之相火[13-15]。肝郁化火型用药以疏肝解郁、清热泻火为原则，方中柴胡具有除热散结、疏肝解郁之作用，郁金可行气解郁、凉血散结，白芍能实现滋养肝阴，制香附配合生麦芽可疏肝理气、解郁宽中，当归补血活血、散热[5]。脾虚痰结型多发于肥胖性早熟女童，属痰湿体质，故治则当为健脾祛湿、化痰清热散结。本文组方中使用的茯苓为除湿、健脾圣药，黄芪补气健脾，鳖甲、川牛膝具备软坚散结、滋阴潜阳、祛风除湿等功效，配合太子参可益气健脾、润肺生津[16]。根据患儿实际症状表现进行辨证论治，可确保药效针对、标本兼顾，从而获得预期疗效[7]。而结合GnRHa治疗可以调节机体营养代谢，调控生殖轴，增强中枢信号，进而有效控制性腺发育，抑制骨龄过度发展，延缓第二性征发育[18-19]。因此GnRHa与中医辨证论治联合可以相辅相成，显著提升学龄前女童性早熟治疗效果。

综上所述，为学龄前女童性早熟实施中医辨证论治联合GnRHa治疗，可有效降低患儿性激素水平，调节内分泌代谢，延缓骨龄过早发育，控制第二性征发育过快。