急性缺血性脑卒中合并糖尿病患者胰高血糖素样肽-1、瘦素水平与其预后的关系

沈俊明，党怀辉

河南省周口市商水县中医院脑病一科，河南周口 466100

急性缺血性脑卒中(AIS)和糖尿病均为临床常见病，糖尿病与AIS的发生存在密切联系，二者同时发病风险较高。AIS合并糖尿病患者具有病情重且复杂、预后差等特点，其诊断、治疗一直是临床研究的重点。探寻可评估AIS合并糖尿病患者预后的相关指标对指导临床治疗、评估患者预后有重要意义。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由肠道细胞分泌的一种激素，具有调节血糖、改善胰岛素抵抗、通过减少促炎性因子保护神经中枢等作用[1]。瘦素(LEP)是一种调节机体能量平衡和代谢稳态的多肽，其与糖尿病及诸多心脑血管疾病的发生有密切联系[2]。GLP-1、LEP与AIS及糖尿病的发生、病情进展均存在密切联系，但目前有关GLP-1、LEP水平与AIS合并糖尿病患者预后关系的研究尚少。基于此，本研究探讨了GLP-1、LEP水平与AIS合并糖尿病患者预后的相关性，以期为临床治疗、预后评估提供指导，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1月至2020年6月本院收治的82例AIS合并糖尿病患者作为研究对象，均持续随访6个月，使用改良Rankin量表(mRS)评估患者神经功能恢复状况，根据mRS评分将其分为预后良好组(mRS评分≤2分，50例)和预后不良组(mRS评分>2分，32例)。预后良好组中男27例，女23例；年龄47～68岁，平均(59.14±3.85)岁。预后不良组中男18例，女14例；年龄45～69岁，平均(59.22±3.97)岁。另选取同期就诊于本院的40例单纯AIS且预后良好患者为对照组，其中男22例，女18例；年龄44～68岁，平均(59.09±3.77)岁。3组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。(1)纳入标准：①临床资料完整；②AIS诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[3]中的相关标准；③糖尿病诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[4]中的相关诊断标准；④首发AIS，且发病24 h内入院就诊；⑤发病前不存在认知功能障碍，生活可自理；⑥不存在影响患者预后的其他因素；⑦对照组入院后血糖检查未见异常。(2)排除标准：①伴有严重糖尿病并发症；②伴有其他脑血管疾病、颅脑创伤史、颅脑手术史；③1型糖尿病；④合并恶性肿瘤；⑤合并严重感染；⑥合并精神障碍；⑦合并免疫功能障碍或近期服用过免疫抑制剂；⑧合并甲状腺疾病；⑨合并凝血功能障碍；⑩出现影响患者康复的相关疾病或患者因其他原因死亡。所有患者均自愿参与本研究，并签署知情同意书，本研究已获本院医学伦理委员会批准。

1.2仪器与试剂 GLP-1、LEP水平检测所需酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒均购自合肥莱尔生物科技有限公司。检测所需酶标仪购自安图实验仪器(郑州)有限公司，注册证编号：豫械注准20192220576。

1.3方法 (1)所有患者入院后，由神经内科医生使用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估患者神经功能缺损情况，该量表共包含12个问题，评分0～42分，评分越高表明患者神经功能缺损越严重；(2)入院后，采集所有患者空腹静脉血，采用ELISA检测GLP-1、LEP水平。

1.4观察指标 (1)比较3组患者NIHSS评分和GLP-1、LEP水平；(2)分析AIS合并糖尿病患者GLP-1、LEP水平与NIHSS评分的相关性；(3)分析GLP-1、LEP水平在评估AIS合并糖尿病患者预后中的价值。

2 结 果

2.13组患者NIHSS评分和GLP-1、LEP水平比较 预后良好组和预后不良组的NIHSS评分、LEP水平高于对照组，GLP-1水平低于对照组，且预后不良组的NIHSS评分、LEP水平高于预后良好组，GLP-1水平低于预后良好组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组患者NIHSS评分和GLP-1、LEP水平比较

2.2AIS合并糖尿病患者GLP-1、LEP水平与NIHSS评分相关性分析 AIS合并糖尿病患者GLP-1水平与NIHSS评分呈负相关(r=-0.637，P<0.001)；LEP水平与NIHSS评分呈正相关(r=0.695，P<0.001)。

2.3GLP-1、LEP水平评估AIS合并糖尿病患者预后的ROC曲线 绘制GLP-1水平评估AIS合并糖尿病患者预后的ROC曲线，曲线下面积(AUC)为0.810(95%CI：0.711～0.909)，GLP-1水平的最佳临界值为1.485 pmol/L，此时约登指数最大(0.586)，灵敏度为90.6%，特异度为68.0%；绘制LEP水平评估AIS合并糖尿病患者预后的ROC曲线，AUC为0.870(95%CI：0.791～0.948)，LEP水平的最佳临界值为7.830 ng/L，此时约登指数最大(0.675)，灵敏度为87.5%，特异度为80.0%。见图1、2。

图1 GLP-1水平评估AIS合并糖尿病患者预后的ROC曲线

图2 LEP水平评估AIS合并糖尿病患者预后的ROC曲线

3 讨 论

目前研究已证实，糖尿病是导致AIS发生的独立危险因素，糖尿病患者机体长期处于高血糖状态，高血糖会导致血管内皮细胞损伤，细胞间黏附分子-1(ICAM-1)表达上升，血管内皮细胞进行无氧呼吸产生过多乳酸，大量乳酸积累会破坏血管内皮细胞的正常内环境及生理代谢，导致细胞凋亡、坏死，最终导致AIS发生及病情恶化，而AIS会导致下丘脑调节功能受损，大量炎症因子释放，皮质醇、胰高血糖素水平上升，而胰岛素合成能力和胰岛素灵敏度均下降，进一步加重血糖代谢紊乱，最终形成恶性循环，导致患者病情快速恶化[5]。随着基础研究的不断深入，细胞因子与AIS合并糖尿病发生、病情进展、预后之间的关系越来越受到临床研究人员关注，但目前尚缺乏评估AIS合并糖尿病患者预后的明确指标。

本研究探讨了AIS合并糖尿病患者GLP-1、LEP水平与其预后的关系，结果显示，预后良好组和预后不良组的NIHSS评分、LEP水平高于对照组，而GLP-1水平低于对照组，且预后不良组的NIHSS评分、LEP水平高于预后良好组，GLP-1水平低于预后良好组，这表明GLP-1、LEP水平与AIS合并糖尿病患者预后存在密切联系，GLP-1水平越低，LEP水平越高，AIS合并糖尿病患者的预后越差，残疾、死亡风险越高。不仅如此， GLP-1、LEP水平与AIS合并糖尿病患者神经功能损伤也存在密切联系，GLP-1水平与NIHSS评分呈负相关(P<0.05)，而LEP水平与NIHSS评分呈正相关(P<0.05)。GLP-1是由肠道L细胞分泌的一种胃肠激素，有促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌的作用，可有效调节糖脂代谢，保护胰岛β细胞。王爱国等[6]研究结果显示，GLP-1在2型糖尿病合并代谢综合征患者中呈低表达，且患者血糖、血脂水平越高，GLP-1水平越低。不仅如此，GLP-1与脑血管疾病也存在密切关系，张军艳等[7]研究结果显示，GLP-1可通过激活p38丝裂原活化蛋白激酶通路减轻小鼠大脑缺血再灌注损伤。AIS合并糖尿病患者由于存在中枢神经损伤，GLP-1合成受到影响，GLP-1水平下降又会引发血糖代谢紊乱，导致患者血糖水平上升，而高血糖可引发血管内皮损伤，导致AIS患者神经功能损伤加重，最终形成恶性循环，导致不良预后发生[8]。LEP是由脂肪细胞分泌的一种激素，具有改善糖脂代谢、抑制机体进食的作用，可通过减少脂肪合成，减轻患者体质量。2型糖尿病患者LEP水平较健康人有明显上升，这主要与患者存在胰岛素抵抗有关，高胰岛素水平会刺激脂肪组织合成、分泌LEP，且糖尿病患者还多存在LEP抵抗，LEP并不能发挥其正常生理作用，这会导致LEP水平持续上升[9]。而高水平LEP会导致大量炎性介质释放、血小板聚集，引发血管内皮损伤，故心脑血管疾病患者也存在LEP高表达，且LEP 水平越高表明心脑血管疾病患者病情越严重，预后越差[10]。本研究还探讨了GLP-1、LEP水平在评估AIS合并糖尿病患者预后中的作用，ROC曲线分析结果显示，GLP-1、LEP水平的最佳临界值分别为1.485 pmol/L、7.830 ng/L，灵敏度分别为90.6%、87.5%，特异度分别为68.0%、80.0%，这表明GLP-1、LEP水平可作为评估AIS合并糖尿病患者预后的相关指标。但此次研究纳入样本数量较少，GLP-1、LEP水平的最佳临界值仍需大规模数据验证。

综上所述，不同预后AIS合并糖尿病患者GLP-1、LEP水平存在明显差异，GLP-1、LEP可作为评估患者不良预后的重要指标。