盐酸右美托咪定小剂量持续静脉泵入预防重型颅脑外伤患者应激性溃疡的效果

李 暘，张 凤，李 蕾，艾德艳

1.青岛大学附属医院神经外科监护室，山东青岛 266003；2.青岛市市立医院消化内镜室，山东青岛 266000

应激性溃疡又称为应激性胃肠黏膜病变，是机体在遭受严重创伤、大型手术、危重疾病、心理疾病等刺激下，发生的以急性胃黏膜糜烂、溃疡和出血为主要表现的并发症，严重者可导致消化道大出血、胃穿孔[1-2]。应激性溃疡是重型颅脑外伤患者常见且较严重的并发症之一，多在伤后1周内发生，可使病情急剧恶化，严重影响患者神经功能恢复及临床预后[3]。目前，研究认为重型颅脑外伤后强烈的应激性反应是发生应激性溃疡的主要原因[4]。应激性溃疡的预防和治疗以往主要采用质子泵抑制剂，但是长期使用质子泵抑制剂不利于患者肠内营养治疗。如何有效地预防颅脑外伤后应激性溃疡，一直是神经外科工作的难点。右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素受体激动剂，具有优良的抗交感兴奋、抑制应激反应的作用[5]。笔者对2017年6月至2020年12月青岛大学附属医院(以下简称本院)神经外科监护室收治的76例重型颅脑外伤患者小剂量静脉应用右美托咪定，分析其预防重型颅脑外伤后应激性溃疡的临床疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2017年6月至2020年12月本院神经外科监护室收治的76例重型颅脑外伤患者为研究对象，其中男43例，女33例；年龄22～65岁，平均(43.3±12.7)岁；跌落伤8例，道路交通伤40例，撞击伤28例。纳入标准[6-7]：(1)年龄18～65岁；(2)单纯颅脑外伤；(3)有创伤史，经颅脑CT和手术确诊为重型颅脑外伤，格拉斯哥昏迷评分(GCS评分)为3～8分；(4)首诊于本院，并在入院当日接受单侧扩大翼点入路去骨瓣减压手术；(5)血流动力学稳定；(6)住院时间>7 d；(7)无其他器官严重复合伤。排除标准：(1)既往有消化道出血史；(2)7 d内接受2次以上颅脑手术；(3)存在除贫血以外的其他血液系统疾病史；(4)1个月内有阿司匹林等抗凝药物应用史；(5)2周内有类固醇激素应用史。采用电脑随机分配方法分为两组：右美托咪定组(观察组)和生理盐水安慰剂组(对照组)。观察组39例，其中男22例，女17例；年龄24～64岁，平均(43.6±11.5)岁；GCS评分(5.33±1.54)分；骨瓣面积(122.64±10.58)cm2。对照组37例，其中男21例，女16例；年龄22～65岁，平均(42.9±13.4)岁；GCS评分(5.51±1.60)分；骨瓣面积(121.43±13.16)cm2。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得本院医学伦理委员会批准，遵守各项法律法规及医院规章制度，患者监护人均签署知情同意书。

1.2方法 入院后所有患者均接受单侧扩大翼点入路去骨瓣减压手术。取盐酸右美托咪定注射液(扬子江药业集团有限公司)200 μg，使用生理盐水配泵至50 mL。观察组术后给予0.1 μg/(kg·h)盐酸右美托咪定注射液持续静脉泵入7 d；对照组术后给予生理盐水4 mL/(kg·h)持续静脉泵入7 d。所有纳入研究患者均留置鼻胃管(颅底骨折患者经口腔留置胃管)。两组患者均给予鼻饲肠内营养及常规治疗。

1.3观察指标 检测并比较术后第1、3、5、7天清晨血清胃泌素水平和大便潜血情况，采血前记录患者心率及血压，对患者进行GCS评分。胃泌素检测采用放射免疫分析法完成[胃泌素17检测试剂盒(酶联免疫法)购自芬兰Biohit公司；RT-6100全自动酶标分析仪购自深圳雷杜生命科学股份有限公司]。颅脑外伤后1个月对患者应用改良Rankin评分量表 (mRS) 进行预后评分。比较两组患者临床预后情况。

2 结 果

2.1两组患者胃泌素水平变化及比较 对照组术后第3、5、7天血清胃泌素水平明显高于观察组，差异有统计学意义(F=12.015,P=0.001)。两组患者血清胃泌素水平术后第3、5、7天高于术后第1天，不同时间点比较，差异有统计学意义(F=342.24,P<0.001)，且存在交互作用(F=5.477,P=0.001)。见表1。两组患者血清胃泌素水平均在术后第5天达到最高水平，见图1。

2.2两组患者发生消化道出血情况比较 76例患者共发生大便潜血阳性27例，潜血阳性率为35.53%。发生肉眼血便14例，肉眼血便患者人数占大便潜血阳性人数的51.85%。1例对照组患者因出血量较大，采用介入血管栓塞止血治疗，其余患者均采用非手术治疗治愈。对照组大便潜血阳性、肉眼血便例数分别为18例(48.65%)、11例(29.73%)，观察组大便潜血阳性、肉眼血便例数分别为9例(23.08%)、3例(7.69%)，对照组大便潜血阳性率、肉眼血便发生率明显高于观察组，差异有统计学意义(χ2=5.421，P=0.020；χ2=4.266，P=0.039)。

表1 两组患者术后胃泌素水平变化及比较

图1 观察组与对照组术后不同时间点胃泌素水平变化趋势

2.3两组患者收缩压、心率及术后GCS评分比较 观察组与对照组术后第1天收缩压分别为(131.44±16.81)、(137.69±12.37) mm Hg，差异无统计学意义(t=1.824,P=0.072)。观察组与对照组术后第1天心率分别为(75.64±10.63)、(90.25±13.14)次/分，观察组低于对照组，差异有统计学意义(t=5.312,P<0.05)。观察组与对照组患者术后第7天GCS评分分别为(5.26±1.37)、(5.64±1.51)分，差异无统计学意义(t=1.148,P=0.255)。

2.4两组患者临床预后比较 观察组、对照组患者颅脑外伤后1个月mRS评分分别为(3.44±1.10)、(3.95±1.03)分，观察组mRS评分低于对照组，差异有统计学意义(t=2.092,P=0.040)。

3 讨 论

应激性溃疡是颅脑外伤后常见且严重的并发症，魏俊吉等[1]报道神经重症患者应激性溃疡出血的发生率为12.9%。综合文献报道，颅脑外伤后应激性溃疡的发生率为70%～90%，其中16%～47%发生应激性溃疡出血，出血后患者病死率高达50%，严重影响患者临床预后[8-9]。有效的应激性溃疡防治措施是重型颅脑外伤救治成功的前提。在本研究中，76例患者共发生大便潜血阳性27例，潜血阳性率为35.53%，肉眼血便患者人数(14例)占潜血阳性人数的51.85%。重型颅脑外伤患者应激性溃疡的发生率较高，仅靠肉眼血便做出诊断给予临床干预可能不利于早期诊断及治疗。对于重型颅脑外伤患者早期常规化验大便潜血有助于提高应激性溃疡检出率，有利于早诊断、早治疗，避免患者病情加重。

重型颅脑外伤患者胃肠组织血供受到影响，加之内环境紊乱和炎症反应，导致胃肠道黏膜发生缺血缺氧改变，发生“瀑布样”连锁反应，黏膜溃烂形成消化道溃疡。应激性溃疡的发生是多种因素作用的结果，具体机制尚未完全阐明，可能的机制包括：(1)重型颅脑外伤直接或间接(脑水肿、颅内高压等)影响下丘脑前区和脑干自主神经中枢和相应核团，引起下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴、交感-肾上腺髓质轴和下丘脑-垂体-抗利尿激素轴发生应激反应[10]，导致交感神经过度兴奋，交感-儿茶酚胺系统激活，儿茶酚胺分泌增多，使血管活性物质紊乱，导致胃黏膜血管收缩、微循环障碍；(2)胃酸过度分泌使胃内pH值明显下降，组织黏膜H+增加超过清除能力；(3)胃黏膜屏障功能障碍，胃黏膜保护性因素作用减弱，如黏液、碳酸氢盐和前列腺素等减少，导致胃黏膜损伤不能及时修复[5,10-11]。

胃泌素是一种重要的脑肠肽，属于多肽激素，主要由胃窦及小肠黏膜的G细胞分泌，主要生理作用为刺激胃肠道嗜铬样细胞上的亲胃泌素受体，促进氨基酸脱羧酶基因表达及组胺的释放[12]。胃泌素是目前所知最强的促胃酸分泌激素，在颅脑外伤后应激性上消化道出血发病中起着至关重要的作用[13]。重型颅脑外伤直接或间接影响延髓、下丘脑等部位迷走神经核及边缘系统结构与功能，从而影响自主神经功能，迷走神经病理性过度兴奋，导致神经内分泌紊乱，促使乙酰胆碱和胃泌素释放肽大量释放，胃泌素分泌明显增加[14-15]。颅脑外伤之后早期交感神经兴奋，胃黏膜血流下降，胃酸分泌下降，可反馈式引起胃泌素分泌增加。胃泌素水平升高的直接作用是胃酸分泌增加，大量强酸性胃内容物进入小肠后有抑制小肠蠕动的效应，导致胃排空延缓，蛋白质分解产物又进一步刺激胃泌素释放，形成恶性循环。以往研究结果显示，颅脑外伤患者胃泌素水平与脑损伤程度及消化道出血量呈正相关，胃泌素水平可以反映应激性溃疡出血的风险[13,16-17]。本研究结果显示，重型颅脑外伤之后患者血清胃泌素水平升高，在术后第5天达到最高值，随着颅脑外伤的好转而下降，这与以往研究相符[17]。对照组术后第3、5、7天胃泌素水平明显高于观察组，这是导致对照组应激性溃疡发生率高于观察组的原因之一。

右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素受体激动剂，通过激动突触后膜α2受体，减少交感神经中枢去甲肾上腺素释放，降低交感神经张力，具有较强的抗交感作用，调控交感神经和副交感神经平衡，终止疼痛信号传导，减轻应激反应[3,18]。同时，右美托咪定可以激动大脑蓝斑核α2受体，减少蓝斑核透射作用，增加γ氨基丁酸和神经肽释放，抑制组胺的过度释放[19]。小剂量静脉应用盐酸右美托咪定，可以明显降低交感神经过度兴奋，减少交感神经中枢去甲肾上腺素释放，抑制炎症因子释放，降低细胞因子和炎症反应，抑制应激反应，调控神经内分泌反应[20]。在本研究中，术后第3、5和7天，观察组血清胃泌素水平明显低于对照组。对照组发生大便潜血阳性率为48.65%，明显高于观察组的23.08%。

右美托咪定具有镇痛、镇静作用，临床常见并发症主要为心率减慢、血压降低等。本研究比较了两组患者术后第1天心率和血压情况，发现重度颅脑外伤术后持续小剂量静脉泵入在降低交感反应及胃泌素水平的基础上，并未使生命体征不稳定。观察组术后第1天心率低于对照组，显示出较好的抑制交感兴奋的作用。观察组颅脑外伤后1个月mRS评分低于对照组，提示观察组临床预后优于对照组。本研究结果显示，重度颅脑外伤术后持续小剂量静脉泵入可以改善患者临床预后。

综上所述，静脉小剂量持续应用盐酸右美托咪定可以抑制重症颅脑外伤患者的应激反应，降低血清胃泌素水平，起到预防应激性溃疡的作用。