坏死性软组织感染的诊治现状及研究进展

张璐瑶 卢中秋

坏死性软组织感染（necrotizing soft tissue infections，NSTIs）是一类以微生物侵袭皮肤、深浅筋膜和（或）肌肉导致软组织弥漫性坏死的感染性疾病。1952年Wilson[1]首次提出坏死性筋膜炎（necrotizing fasciitis，NF）一词，随后发现坏死组织层面不仅局限于筋膜层，还可深入至肌肉组织，故现多使用“坏死性软组织感染”一词来概括这类疾病[2]。根据坏死层面涉及的解剖位置及深度，NSTIs常分为坏死性蜂窝织炎、坏死性筋膜炎、坏死性肌炎（气性坏疽）及Fournier坏疽[3]。NSTIs在临床上发病率较低，但起病急且隐蔽，病程进展急速，早期识别手段及诊治方法还存在许多争议。本文就近年来对NSTIs的诊治现状及研究进展作一综述。

1 流行病学与病原学特点

据报道，2018年美国NSTIs的年发病率估计为10万人中8.7到10.3例[4]，在美国得克萨斯州因NF入院的患者逐年增加，每年上升幅度约为2.7%[5]。其死亡率高达15%，大约21%的四肢患者需要接受截肢手术[6]。NSTIs的发病与气温升高关系密切，温暖且潮湿的环境下更易发病[7]。其易感因素包括高龄（＞60岁）、糖尿病、酗酒、肥胖、吸毒、免疫功能低下及慢性肝脏疾病等。

目前根据NSTIs的病原学特点，可以分为4种类型[8]。Ⅰ型为多种微生物混合感染所致，最为常见，约占80%左右，致病菌至少有一种厌氧菌和需氧菌。Ⅱ型是由单一细菌感染引起的，通常为A组溶血性链球菌（GAS）或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。Ⅲ型是由创伤弧菌、嗜水气单胞菌等海洋菌群引起的感染，发病前多数存在食用海产品、海洋生物刺伤或破损创口接触海水等诱因，在温州和中国台湾等沿海地区易见，发病人群主要为有慢性肝病及长期嗜酒史的患者，典型临床表现为数小时内病情迅速恶化、早期出现感染性休克及血性大疱[9]。Ⅳ型则是由念珠菌等真菌感染引起的，多见于免疫力低下的患者，临床上比较罕见。

2 病理生理学机制

当病原微生物通过暴露的创口或非穿透性损伤（肌肉拉伤、扭伤、挤压伤等）感染组织后，病原相关分子模式激活免疫信号通路并激活巨噬细胞，刺激多种炎性介质释放，加上细菌大量繁殖侵入血液循环并产生毒力因子，从而导致组织细胞损伤、毛细血管微血栓形成及皮下软组织大面积缺血性坏死，如此恶性循环，最终发展为感染性休克及多器官功能衰竭[10-11]。毒力因子的表达对于NSTIs的发病尤为重要。创伤弧菌毒力因子包括溶细胞素、金属蛋白酶和MARTX毒素等。表面蛋白（M蛋白）、细胞外毒素及超抗原是金黄色葡萄球菌的主要毒力因子。这些毒力因子可介导细菌对宿主细胞的黏附与损伤、抵抗巨噬细胞的清除及破坏机体免疫防御机制，过度刺激炎症反应，大量激活凝血因子及促进血小板活化聚集[12-13]。

3 临床表现

NSTIs早期皮肤主要有三大表现：肿胀（80.8%）、疼痛（79.0%）和红斑（70.7%）[14]，这些非特征性表现极易误诊为非坏死性皮肤感染性疾病，如蜂窝织炎、丹毒、脓肿等。但值得注意的是，早期常表现出剧烈疼痛且与皮肤损伤程度不一致，而随着病情发展一旦感觉神经末梢被破坏后，感觉出现迟钝并逐渐转为麻木[15]。随着皮下组织血管通透性增加及血栓栓塞，皮肤表面可出现浆液性或血性大疱，皮下脂肪和筋膜逐渐液化坏死，创面可渗出洗碗水样且腥臭的渗液。NSTIs除了软组织局部坏死表现之外，还常伴有全身感染中毒症状，如高热或低热、恶心、乏力、心动过速、低血压、意识障碍等。严重者可发生脓毒血症、感染性休克、多器官功能衰竭等，特别是早期表现出血性大疱者[16]。

4 诊断

4.1 影像学检查 通过CT横断面成像能够更加灵敏地显出示软组织坏死范围、筋膜炎症性改变及厚度，是进一步评价病情严重程度和明确诊断的重要手段之一[17]。皮下软组织积气是NSTIs的表现之一，X线平片和CT可分别显示出47.9%和70.3%患者的气体影[18]。MRI所呈现出深筋膜厚度≥3 mm、增厚筋膜中存在非增强部分、深筋膜广泛受累或累及一个肢体的3个或以上隔室，这些表现都有利于鉴别[19]。但MRI相比其他检查过于耗时，可能会延迟手术干预时间，在临床上不常用。超声检查可发现筋膜不规则增厚、筋膜间隙有液体流动和皮下肿胀等迹象[20]。临床实际应用时，影像学检查的选择要根据患者软组织病变程度以及全身情况综合决定。

4.2 评分系统 2004年Wong等[21]提出了实验室风险系数（laboratory risk indicator for necrotizing fasciitis，LRINEC）评分，它是基于对WBC、CRP、Hb、血清钠、血肌酐、血清葡萄糖6个指标进行评估，当评分结果≥6分时则需提高警惕。LRINEC评分除了作为筛查工具之外，在随后报道的研究中发现还可识别出高危患者及预判患者预后情况[22-23]。EI-Menyar等[23]将294例NF患者分为LRINEC评分≥6分组和＜6分组进行比较，结果表明LRINEC评分≥6分的患者具有更高的序贯器官功能衰竭（SOFA）评分、较长的重症监护时间及住院时间，其死亡率及发生感染性休克的概率也显著较高，同时Pearson相关分析显示LRINEC评分与SOFA评分之间存在显著相关性。也有关于LRINEC评分鉴别诊断性能欠佳的报道，因此近几年不少学者提议在该表的基础上添加一些新的临床指标。一项多中心的回顾性研究中，将LRINEC评分和MRI重要表现结果进行综合分析来确定鉴别NF的独立预测因子。最终开发出的新评分系统由深筋膜增厚≥3 mm，单侧肢体多室受累和LRINEC评分3个变量组成，同时新的评分系统在验证数据集中也体现出了良好的鉴别能力[19]。Cribb等[24]对NF与重症蜂窝织炎进行比较，开发出SIARI评分，该评分除了涉及到实验室指标还纳入了感染部位、患者年龄及免疫抑制病史。然而，这些新开发的评分系统其实际有效性仍需后续大量前瞻性多中心临床研究来证实。

4.3 手术探查 虽然影像学检查及评分表可以在一定程度上快速鉴别软组织是否达到坏死程度，但仍具有局限性，而手术探查则被公认为诊断NSTIs的金标准。对于手指实验阳性者应引起高度怀疑，即在可疑区切开2 cm左右深达深筋膜的切口，食指沿组织间隙可轻易将皮肤与筋膜组织分离即为阳性[14，25]。在行床旁切开减压或手术清创术中观察到大面积灰色的坏死组织、洗碗水样臭味渗液、微血管血栓形成、筋膜液化坏死等迹象则足以证明皮肤及软组织已达到坏死。

4.4 病原学诊断 可留取创面的渗液、水疱液、坏死组织和血液进行细菌学鉴定及药物敏感试验，其中血培养阳性率低于创面标本培养阳性率，故不能仅凭血培养结果来判断致病菌种类[26]。创伤弧菌的鉴定可通过增菌液体培养基提高检测阳性率和缩短检测时间。对于存在混合感染的样本或无法通过培养鉴定出的病原体，也可通过二代测序（NGS）中宏基因组学来快速识别病原微生物[27]。必须说明的是，宏基因组学虽能找出微生物，但是否为致病病原体仍需结合临床作出正确判断。

4.5 生物标志物 目前对于NSTIs的早期诊断仍是基于其临床表现、影像学表现及手术探查等进行综合判断。如何简单且快速识别出NSTIs患者成为本领域的热门话题，为此近年来相关生物标志物的研究不断涌现。Palma等[28]将251例NSTIs患者与20例非NSTIs患者经过Luminex多重检测及多变量分析，血栓调节蛋白被确定为NSTIs的独特生物标志物。Afzal等[29]将NSTIs与无感染的手术患者对照，使用气相色谱-质谱联用仪检测，找到了20种有统计学差异的代谢产物，并证实了部分代谢物对细菌的生长及生物膜的形成有影响。另外，在一项全国性的前瞻性观察性研究中，发现一种炎性生物标志物Pentraxin-3在脓毒性休克和需要手术截肢的NSTIs患者中水平较高，可作为判断疾病严重程度和死亡风险的标志物[30]。可见生物标志物的研究对于该疾病的早期识别及判断病情等方面具有良好的前景，有望成为临床上快速鉴别的检测手段。

5 治疗

5.1 抗感染策略 在药敏试验结果出来之前，应根据局部软组织病变特征、全身情况及当地流行病学特点等临床资料经验性选择抗菌药物。在细菌学鉴定和药敏结果出来之后，结合患者感染控制情况，需及时调整抗菌药物的种类和剂量。而对于长期服用免疫抑制剂的患者也可经验性加入抗真菌药[31]；在沿海城市要特别注意有慢性肝病和海洋接触史的患者，广谱抗菌药物的选择要覆盖到海洋菌群。创伤弧菌的抗感染治疗方案中，以早期足量应用三代头孢菌素联合喹诺酮类抗菌药的治疗效果最佳[9]。而对于GAS感染的治疗方案推荐加用克林霉素。Babiker等[32]对美国233家医院的回顾性研究中已证实加用克林霉素可明显改善患者预后。

5.2 手术治疗 手术清创是控制组织坏死进展的最快且有效的办法。一旦怀疑NSTIs患者且早期并发休克、皮肤表面出现大片瘀斑及血疱等情况，应尽快进行床旁切开及手术清创，这不仅有利于准确诊断，而且能够明显改善患者预后[3]。对于创伤弧菌的NSTIs，特别是伴有感染性休克者，早期急诊床旁切开减张术可明显改善患者预后[33]。切开后的创口要充分敞开引流，并用3%过氧化氢溶液、2.5%碘伏液及0.9%氯化钠溶液反复冲洗，每日换药时要重新评估软组织病变情况，若有新生坏死组织时则需要再次切开减张或手术清创。医护人员在面对乳酸、肌酸激酶水平较高及白蛋白水平较低的患者应尽早安排手术治疗，以降低患者的死亡风险[34]。手术清创过程中要将可疑的失活组织切除至可见出血的正常组织为止，术后辅以负压封闭引流术（vacuum sealing drainage，VSD）引流出残留的坏死组织及渗液，从而减少伤口再次感染的概率，并且可以促进肉芽组织生长及缩短皮损修复时间[35]。当创面不再有坏死组织且有新鲜肉芽组织再生时，可进行植皮手术以修复缺损创口。其中部分患者病情发展十分快速，数小时至数天病灶可扩散至整个肢体，此时需行截肢术，特别是早期存在出血性大疱、外周血管疾病、菌血症、LRINEC评分＞8分等会增加截肢风险[36]。

5.3 铁调素治疗 铁调素是主要由肝脏合成和分泌的物质，作为一种激素它可以调节机体血液中功能铁和储存铁之间的平衡，同时它也可作为一种抗菌肽参与免疫反应和调节炎症反应[37]。Malerba等[38]发现感染GAS的NF患者的活检组织中铁调素的表达明显高于健康者，接着在感染GAS的小鼠模型中发现，铁调素可促进角质形成细胞合成趋化因子CXCL-1来诱导中性粒细胞聚集，可见铁调素在NSTIs的治疗方面提供了新的启发。

5.4 低剂量放射治疗 放射治疗除了用于肿瘤的辅助治疗以外，也可被应用于严重炎症和感染性疾病。理论上低剂量的放射可以增强机体的免疫反应和促进巨噬细胞极化成M2表型，M2表型的巨噬细胞可以增强组织修复功能和机体的抗炎反应；而高剂量放射则会促进巨噬细胞极化成M1表型，与M2表型相反，它会促进炎症反应[39-40]。通过这一机制，低剂量放射疗法有很大可能可以减少NSTIs患者的住院时间和死亡率[41]。

5.5 辅助治疗 对于术后辅助高压氧治疗是否可以降低NSTIs的死亡率和减少手术清创次数还不能确定。从机制上来说，置于高浓度氧气和高气压环境下，加强了中性粒细胞和成纤维细胞的活动，从而减轻炎症反应和促进伤口愈合，同时还能增加组织的氧化应激能力，最重要的是高压氧破坏了厌氧菌的生存条件[42]。从理论上来看这是一种有效的辅助疗法，但在临床上的有效性仍需大量数据验证。而且高压氧治疗可行性有限，因为国内部分医院不具备高压氧设备。不少临床研究数据表明静脉注射免疫球蛋白（IVIG）有助于改善严重链球菌感染患者的生存率[43]。然而，Madsen等[44]将NSTIs患者随机分为IVIG组和安慰剂组，结果表明两组的死亡率及6个月生命质量差异无统计学意义。同时一项对美国130所医院的数据分析显示IVIG治疗对其死亡率和住院时间也没有显著影响[45]。可见IVIG虽能抑制链球菌毒力因子的活性，但能否让患者受益还待商榷。

6 预后

近年来，判断NSTIs的病情程度和死亡风险的影响因素也备受研究者的关注。女性、糖尿病、慢性心脏病、出血性大疱、皮肤坏死和低蛋白血症患者可能会出现严重的脓毒症和较高的死亡风险[46]。其他影响预后的因素还包括年龄60≥岁、高LRINEC评分、高乳酸血症、涉及多病灶感染及严重的外周血管疾病等[47-48]。

7 小结与展望

综上所述，NSTIs，特别是创伤弧菌脓毒症，具有极高的致死率及致残率，临床上早期识别并针对性地开展抗感染及手术清创治疗对于改善预后至关重要。然而，NSTIs早期临床表现往往不典型，如何早期快速准确诊断仍是临床棘手的问题。此外，虽然出现了一些新颖的治疗手段，但其临床实际效用仍不确切。究其原因，关键是对不同类型的NSTIs的临床特点和致病机制的认识还不够充分，亟待进一步深入研究。结合温州医科大学附属第一医院的诊治经验，形成诊治流程图供广大临床医生参考（图1）。

图1 坏死性软组织感染临床诊治流程图